馮 潔 劉金春 高金寶 時(shí)友忠 安洪亮

鸚鵡熱衣原體是一種細(xì)胞內(nèi)寄生、革蘭染色陰性、有獨(dú)特繁殖能力、致病力強(qiáng)的病原體[1]，可引起人類、多種動(dòng)物呼吸道及消化道的感染[2]，是人畜共患疾病。本文通過回顧1例鸚鵡熱衣原體肺部感染患者的診治經(jīng)過，分析藥師協(xié)助醫(yī)師確定此類患者的抗感染藥物治療方案。

1 病歷摘要

患者，男，58歲，因“發(fā)熱7天”于2021年5月8日來南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院入院。患者5月2日受涼后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，熱峰41.5 ℃，伴頭暈、頭痛、乏力、納差、氣喘、口干，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予靜脈輸液治療（具體藥物不詳），體溫?zé)o明顯好轉(zhuǎn)。5月6日查白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.8×109/L，血小板計(jì)數(shù)79×109/L，CRP 119.1 mg/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“發(fā)熱伴血小板減少綜合征”可能，遂轉(zhuǎn)至醫(yī)院急診。急診查布尼亞病毒核酸陰性，胸部CT示“左肺下葉炎癥”，予頭孢唑林鈉、莫西沙星、甘草酸二銨等治療，患者仍有高熱，熱峰在40 ℃以上，伴隨癥狀同前。為求進(jìn)一步診治，患者于5月7日至感染科門診，門診擬“發(fā)熱待查”收治入院。

既往史：40年前有血小板減少史；1年前有頸部血管粥樣斑塊（自行服用阿司匹林、阿托伐他汀片，具體劑量不詳）；半月前有胃部不適（中藥護(hù)胃治療，具體藥物不詳）。查體：體溫39.8 ℃，脈搏98次/min，呼吸19次/min，血壓126/76 mm Hg；神志清，精神可，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕啰音；腹軟，無壓痛、反跳痛、肌緊張；雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比76.7%，血小板計(jì)數(shù)84×109/L；凝血五項(xiàng)示D-二聚體0.84 mg/L；漢坦病毒抗體IgG、IgM陰性；布尼亞病毒核酸陰性；肝腎功能+電解質(zhì)示γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶88 U/L，尿酸138 μmol/L，GPT 96 U/L，GOT 108 U/L；胸腹部CT示“左肺下葉炎癥；左肺斜裂旁小結(jié)節(jié)；右肺下葉鈣化灶；主動(dòng)脈及冠脈管壁鈣化；左腎囊腫，右腎小結(jié)石。”入院診斷：發(fā)熱待查（社區(qū)獲得性肺炎？自身免疫性疾??？中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染？）；血小板減少；肝功能損害；左腎囊腫；左腎結(jié)石。

治療經(jīng)過：患者入院后經(jīng)驗(yàn)性予“莫西沙星注射液0.4 g，每日1次靜脈滴注”抗感染治療，“水飛薊素膠囊140 mg，每日3次口服”護(hù)肝，輔以化痰和補(bǔ)充電解質(zhì)等對(duì)癥支持治療。5月9日患者多次腹瀉，復(fù)查GOT 145.9 U/L，GPT 125.6 U/L，遂加用“雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊420 mg，每日3次口服”調(diào)節(jié)腸道菌群，“甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg，每日2次口服”加強(qiáng)護(hù)肝。經(jīng)治療后，患者體溫?zé)o明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示紅細(xì)胞沉降率加快、CRP和降鈣素原明顯升高，大便真菌涂片查見真菌孢子，遂于5月10日加用“頭孢哌酮舒巴坦3 g，每8小時(shí)1次靜脈滴注”，并予“氟康唑片100 mg，每日1次口服”抗真菌治療。5月17日患者肺泡灌洗液二代測(cè)序技術(shù)（NGS）回報(bào)鸚鵡熱衣原體11 350條序列，煙曲霉11條序列，結(jié)合5月14日胸部CT檢查示左肺下葉炎癥，較前進(jìn)展，遂停用頭孢哌酮舒巴坦，加用“米諾環(huán)素首劑200 mg/維持100 mg，每12小時(shí)1次口服”繼續(xù)聯(lián)合莫西沙星抗感染治療。方案更改后，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱，咳嗽較前減輕，繼續(xù)抗感染鞏固治療。5月28日復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比51.6%，血小板計(jì)數(shù)113×109/L；GPT 37.1 U/L，GOT 32.1 U/L。5月31日胸部CT示左肺炎癥較前（5月21日）部分吸收?；颊唧w溫正常，肝功能恢復(fù)，一般狀態(tài)可，于6月2日帶藥出院，繼續(xù)鞏固治療。病程期間，患者感染性相關(guān)指標(biāo)及抗感染藥物調(diào)整見表1，肝腎功能相關(guān)指標(biāo)見表2。

表1 患者感染性相關(guān)指標(biāo)及抗感染藥物調(diào)整

表2 患者肝腎功能指標(biāo)

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 患者初始抗感染方案分析 本例患者為中年男性，社區(qū)發(fā)病，反復(fù)高熱，伴頭暈、頭痛、咳嗽、咳痰、乏力、納差。入院前查外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.5×109/L，CRP 119.1 mg/L，胸部CT示左肺下葉炎癥。參考《成人社區(qū)獲得性肺炎診療指南》[3]，可診斷為社區(qū)獲得性肺炎，存在抗感染的指征?？紤]患者有血小板減少和血管粥樣斑塊等基礎(chǔ)疾病，參考指南推薦入院治療有基礎(chǔ)疾病患者的抗感染方案：① 青霉素類/酶抑制劑復(fù)合制劑。② 三代頭孢菌素或其酶抑制藥復(fù)合制劑、頭孢霉素類、氧頭孢烯類。③ 上述藥物單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類。④ 呼吸氟喹諾酮類。藥師分析，莫西沙星屬于呼吸氟喹諾酮類藥物，可有效覆蓋社區(qū)獲得性肺炎常見的致病菌，包括非典型性病原體和厭氧菌；該藥為濃度依賴性藥物，具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，說明書推薦社區(qū)獲得性肺炎的患者給藥劑量為0.4 g每日1次，療程7～14日；輕中度肝功能受損和腎功能受損[包括腎小球?yàn)V過率估值≤30 mL/（min·1.73 m2）]的患者，無需調(diào)整劑量；重度肝損和轉(zhuǎn)氨酶大于5倍正常值上限的患者禁用。結(jié)合患者腎功能正常，肝功能指標(biāo)GPT 96 U/L，GOT 108 U/L，高于正常值2倍左右。因此，藥師建議入院后經(jīng)驗(yàn)性予“莫西沙星注射液0.4 g，每日1次靜脈滴注”，并在用藥前留取相關(guān)標(biāo)本培養(yǎng)，臨床采納。

2.2 聯(lián)合抗感染方案的調(diào)整 本例患者入院予莫西沙星經(jīng)驗(yàn)性治療，治療3天后，監(jiān)測(cè)體溫?zé)o明顯好轉(zhuǎn)，熱峰39.3 ℃，實(shí)驗(yàn)室檢查示CRP 153.3 mg/L，降鈣素原0.638 μg/L，紅細(xì)胞沉降率53 mm/h，考慮病情仍在進(jìn)展，提示初始治療失敗。藥師分析治療失敗的可能原因有：① 局部或全身出現(xiàn)感染灶的遷移。② 存在初始治療未覆蓋的病原體。③ 感染耐藥菌。因此，建議臨床結(jié)合影像學(xué)排查患者是否存在其他部位的新發(fā)感染；繼續(xù)留取相關(guān)標(biāo)本，積極追蹤患者的病原學(xué)結(jié)果；在未獲得病原學(xué)的情況下，結(jié)合藥物的抗菌譜和藥物動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)模型，經(jīng)驗(yàn)性更改給藥方案；持續(xù)評(píng)估患者的肝腎功能，及時(shí)調(diào)整給藥劑量。綜合評(píng)估患者病情，考慮目前肺炎的病原體不明，不能排除耐藥陰性菌感染。參考指南，頭孢哌酮舒巴坦為三代頭孢及其酶抑制藥復(fù)合制劑，抗菌譜廣，能夠有效覆蓋產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，可彌補(bǔ)莫西沙星在耐藥陰性菌方面的不足，并能較好地分布到上下呼吸道和肺部的組織液中。給藥劑量方面，根據(jù)頭孢哌酮舒巴坦說明書，腎功能正常患者的推薦日劑量為1.5～3.0 g，每6～12小時(shí)1次；在治療嚴(yán)重感染時(shí)，每日劑量可增加至12 g。結(jié)合本例患者腎功能正常，肝功能輕度受損，藥師建議加用“頭孢哌酮舒巴坦3.0 g，每8小時(shí)1次”聯(lián)合莫西沙星繼續(xù)抗感染治療，臨床采納。

2.3 患者肺泡灌洗液NGS結(jié)果分析 本例患者社區(qū)獲得性肺炎診斷明確，5月17日肺泡灌洗液NGS回報(bào)鸚鵡熱衣原體11 350條序列，煙曲霉11條序列。藥師分析：① 患者抗感染治療后，體溫好轉(zhuǎn)，干咳加重，結(jié)合NGS結(jié)果，考慮鸚鵡熱衣原體感染明確，存在抗感染的指征。② NGS回報(bào)煙曲霉11條序列，考慮可能存在肺部的曲霉感染，但參考《肺真菌病的診斷和治療專家共識(shí)》[4]的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合本例患者，危險(xiǎn)因素方面，患者存在血小板減少和動(dòng)脈粥樣斑塊基礎(chǔ)疾??；臨床特征方面，未發(fā)現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)影和暈輪征，也未發(fā)現(xiàn)肺實(shí)變區(qū)的液化、壞死、空腔陰影和新月征；微生物學(xué)檢查方面，患者5月13日血清葡聚糖抗原G試驗(yàn)回報(bào)4.8 ng/mL和血清半乳甘露聚糖抗原GM試驗(yàn)0.07，結(jié)果均為陰性，因此判定患者不具備診斷肺曲霉菌病的依據(jù)，無針對(duì)性抗曲霉的指征。

2.4 鸚鵡熱衣原體的抗感染方案 參考《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》《桑福德抗微生物治療指南》[5]，鸚鵡熱衣原體首選推薦口服多西環(huán)素或米諾環(huán)素，喹諾酮類藥物也可用于衣原體屬的治療。藥師查閱文獻(xiàn)，鸚鵡熱衣原體感染時(shí)，單藥治療與聯(lián)合治療的效果無明顯差異[6-8]。但在體外實(shí)驗(yàn)[9-10]的接種過程中，對(duì)于病原體的重新分離，聯(lián)合給藥優(yōu)于單獨(dú)給藥。綜合評(píng)估患者病情，在經(jīng)驗(yàn)性抗感染后，患者體溫再次反復(fù)，胸部CT提示肺部炎癥較前進(jìn)展。因此，藥師建議停用頭孢哌酮舒巴坦，予米諾環(huán)素聯(lián)合莫西沙星抗感染治療，臨床采納。給藥劑量方面，根據(jù)米諾環(huán)素的藥品說明書，推薦起始予200 mg口服，然后維持劑量100 mg，每12小時(shí)1次；考慮患者腎功能正常，無需調(diào)整用量，臨床予以采納，于5月17日予患者“米諾環(huán)素首劑200 mg/維持100 mg，每12小時(shí)1次口服?！?/p>

2.5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)的要點(diǎn) 用藥期間，藥師密切監(jiān)測(cè)患者體溫、血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)及肺部影像學(xué)變化情況，及時(shí)評(píng)估抗感染療效。給予莫西沙星期間，監(jiān)測(cè)患者肝功能指標(biāo)，關(guān)注肝酶指標(biāo)的變化，判斷是否需要調(diào)整給藥劑量或停藥；使用頭孢哌酮鈉舒巴坦期間，可能會(huì)導(dǎo)致凝血障礙，考慮患者有血小板減少，應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間及異常出血情況?；颊邞?yīng)用廣譜抗生素，可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，考慮其曾有腹瀉癥狀，應(yīng)密切關(guān)注大便的變化，若癥狀加重，及時(shí)處理。米諾環(huán)素可導(dǎo)致光敏性皮炎，告知患者在用藥期間可引起較重的曬斑反應(yīng)，應(yīng)避免日曬。

3 小結(jié)

藥師參與1例鸚鵡熱衣原體感染患者的抗感染治療過程，協(xié)助醫(yī)師制定初始抗感染方案，在病原學(xué)不明的情況下，分析患者療效不佳可能的原因，并及時(shí)參照病原學(xué)回報(bào)的結(jié)果，協(xié)助調(diào)整給藥方案進(jìn)行目標(biāo)性治療，保證患者用藥的有效性和安全性。鸚鵡熱衣原體感染的患者，通常疾病進(jìn)展迅速，可導(dǎo)致重度急性呼吸窘迫，甚至休克。臨床在診治社區(qū)獲得性肺炎時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問患者有無家禽的接觸史，盡早留取樣本培養(yǎng)，以明確病原學(xué)。藥師也應(yīng)給予密切的監(jiān)控和及時(shí)有效的干預(yù)，以達(dá)到良好的療效和改善預(yù)后的目的。