胡青 黃挺

[摘要]?腹水是中晚期原發(fā)性肝癌常見臨床癥狀之一，具有量大、反復、頑固的特點，嚴重影響患者生存質(zhì)量。目前臨床常用的腹腔穿刺引流、利尿等治療手段存在一定的局限性，不良反應不容忽視。中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌腹水療效確切，有其獨特的優(yōu)勢。本文對中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌腹水的病因病機、中醫(yī)證型、中藥治療及其作用機制進行綜述。

[關鍵詞]?中醫(yī)藥；原發(fā)性肝癌；腹水

[中圖分類號]?R259??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.029

癌癥是全球范圍內(nèi)人群的主要死亡原因之一，流行病學調(diào)查結果顯示，我國原發(fā)性肝癌（primary?hepatic?carcinoma，PHC）的發(fā)病率位居惡性腫瘤前5位，病死率位居第2位，對我國居民的生命安全造成嚴重威脅[1]。PHC發(fā)病較為隱匿，早期診斷率較低，大多數(shù)患者被確診時已為中晚期，失去了行根治性手術的機會[2]。腹水是中晚期PHC常見臨床表現(xiàn)之一，伴有多種并發(fā)癥，極大降低了患者的生存質(zhì)量和生存期[3]?，F(xiàn)代臨床治療PHC腹水的方法包括腹腔穿刺引流、利尿、補充白蛋白、靶向治療、腹腔灌注化療等，療效局限且不良反應較大[4]。研究表明，中醫(yī)藥在治療PHC腹水方面較有優(yōu)勢，可提高治療效果，減輕患者痛苦，提高患者生存質(zhì)量，延長患者生存期[5]。因此，應用中醫(yī)藥治療PHC腹水越來越受到研究者的重視，本文對中醫(yī)藥治療PHC腹水的最新研究進展進行綜述。

1??PHC腹水的病因病機

PHC腹水臨床表現(xiàn)為腹大脹滿，皮色蒼黃，腹壁脈絡顯露等，可歸為中醫(yī)學“臌脹”“蠱脹”“水蠱”“血臌”“蜘蛛蠱”等范疇。臌脹的病因病機錯綜復雜，歷代醫(yī)家對此論述繁多。《諸病源候論·水蠱候》[6]認為，本病病因與“水毒”有關，并提到“經(jīng)絡痞澀，水氣停聚，在于腹內(nèi)”?！毒霸廊珪夥种T脹論治》[7]認為，臌脹的形成與飲食、情志、勞欲等相關，并提出“治脹當辨虛實”。張仲景所著的《金匱要略》[8]中沒有“臌脹”病名，根據(jù)其主要癥狀，相當于其所述的“肝水、脾水、腎水”，指出該病的發(fā)病機理與肝、脾、腎三臟功能障礙有關。

近現(xiàn)代醫(yī)家基于前人對臌脹的認識，結合自身臨床經(jīng)驗和研究結果，對臌脹的病因病機有了更深刻的認知。有學者認為，臌脹病因可分為內(nèi)因和外因，內(nèi)因多為情志所傷、勞欲過度、病后續(xù)發(fā)等，病機總屬本虛標實、虛實夾雜，肝、脾、腎三臟虛損為本，氣滯、血瘀、水停為標[9]。還有學者在氣滯、血瘀、水濕基礎上提出臌脹兼濕熱、瘀熱、肝風之變，病位主要在肝脾，后期可累及腎、心、肺[10]。郝菲菲等[11]在論述徐國仟治療臌脹經(jīng)驗時提到，酒食不節(jié)、蟲毒感染、情志六淫皆可導致臌脹的發(fā)生，病變臟腑除肝脾腎之外與胃有一定關系。

2??PHC腹水的中醫(yī)證型

目前，國內(nèi)學者對PHC腹水的中醫(yī)辨證分型眾說紛紜，尚無統(tǒng)一標準，但也不外乎從肝、脾、腎入手，認為致病因素主要為氣滯、血瘀、水濕?！吨嗅t(yī)惡性腹腔積液的診療指南（草案）》[12]將惡性腹水分為氣滯血瘀型、濕熱蘊結型、寒凝濕阻型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型5型。有學者認為，PHC腹水因肝、脾、腎功能失調(diào)，病久生邪，即風、濕、痰、熱、瘀等，主張將PHC腹水分為血瘀水停、氣滯濕阻、水熱蘊結、脾虛濕盛、陽虛水泛、陰虛水停6型[13]。另有研究者認為PHC腹水可分為從肺論治濕熱型、從絡論治淤毒型、從脾論治陽虛型3型[14]。

3??PHC腹水的中藥治療

3.1??中藥內(nèi)治

PHC腹水病機為本虛標實，常虛實夾雜。中藥內(nèi)治大多以扶正祛邪為治則，偏重攻補兼施。根據(jù)不同證型，主要治法有消癥逐水、疏肝理氣、健脾利水、溫補脾腎、溫陽利水、養(yǎng)陰健脾等。①陰虛水停型：唐亞樂等[15]用保肝利水湯治療陰虛水停型PHC腹水，其中對照組采用常規(guī)利尿、保肝等對癥治療，治療組在對照組基礎上加用保肝利水湯連服14d，結果顯示治療組的中醫(yī)證候積分、肝功能指標及臨床療效評價均優(yōu)于對照組。②脾腎陽虛型：褚亮等[16]使用實脾散治療PHC腹水，患者被隨機分為治療組和對照組，兩組均予以西藥常規(guī)治療，治療組加用實脾散中藥內(nèi)服，結果顯示治療組總有效率為59.62%，對照組總有效率為29.41%，治療組的總有效率明顯優(yōu)于對照組。③氣滯濕阻型：胡鑫等[17]運用疏肝健脾逐水湯治療PHC腹水，患者被隨機分為治療組和對照組，對照組抽取腹水后腹腔內(nèi)注入化療藥物，治療組在此基礎上每日加服疏肝健脾逐水湯，連續(xù)8周，結果顯示治療組的中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量、不良反應發(fā)生率等均優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學意義。

3.2??中藥外治

PHC腹水患者多伴有消化道癥狀，如惡心、嘔吐、食欲下降、腹脹等，對口服藥物存在一定的困難與排斥性。中藥外治法通過敷、貼、擦、涂、熏、蒸等，使藥物透過表皮屏障，迅速到達臟腑而起效。中醫(yī)認為腹部循行多條重要經(jīng)絡，疏通腹部經(jīng)絡可促進血液循壞，提高機體免疫力，調(diào)節(jié)臟腑功能，因此中藥外治法多選在腹部。陳道磊[18]使用實脾消水散聯(lián)合撳針治療PHC腹水，患者被隨機分為治療組和對照組，對照組使用撳針治療，治療組在此基礎上加用實脾消水散進行穴位貼敷，結果顯示治療組的生命質(zhì)量評分、臨床常見癥狀評分、糖類抗原125水平、腹水療效及體質(zhì)改善情況均優(yōu)于對照組。同時，有研究者將PHC腹水患者隨機分為對照組和治療組，兩組均予西醫(yī)常規(guī)治療（限鈉鹽、利尿、輸注白蛋白），治療組在對照組基礎上加用中藥制劑外敷于腹部，治療一段時間后，比較兩組患者的腹水深度、中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量等，結果顯示治療組均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[19-20]。

4??中藥治療PHC腹水的作用機制

4.1??抗腫瘤作用

PHC是PHC腹水發(fā)生的病理基礎，中藥治療PHC腹水與其抗腫瘤作用相關。大量研究表明，中藥抗PHC作用是通過抗腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡和焦亡、減少腫瘤血管生成、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等而實現(xiàn)[21]。胡娜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿素能夠抑制PHC中HepG2細胞增殖并促進其凋亡，從而達到抑制PHC的目的。楊瑩等[23]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓提取物茯苓多糖通過激活焦亡經(jīng)典信號通路NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like?receptor?thermal?protein?domain?associated?protein?3，NLRP3）/消化道皮膚素D/胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，Caspase）-1，影響其表達水平，從而促進PHC細胞焦亡。動物實驗證實，鴉膽子油可上調(diào)微RNA-29b基因的表達水平，影響p53、凋亡相關蛋白Bcl-2的表達，激活相關細胞凋亡通路，顯著誘導PHC細胞凋亡，延長患者生存時間[24]。馮鑫等[25]研究證實，參芪抑瘤方中的79種有效成分可作用于PHC的多個靶點，并通過以磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide?3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein?kinase?B，AKT）為代表的多條信號通路，促進PHC細胞凋亡，抑制細胞增殖和遷移，減少血管生成，達到治療PHC的目的。

4.2??調(diào)節(jié)免疫作用

PHC的發(fā)生、發(fā)展與免疫功能密切相關。PHC通過激活機體免疫細胞而直接殺傷腫瘤細胞，或機體的抗腫瘤免疫應答被激活，患者的免疫功能增強，抑制腫瘤的生長與發(fā)展[26]。賈麗君等[27]探討參芪五味子顆粒對PHC荷瘤小鼠免疫功能的影響，結果表明參芪五味子顆?？商岣咂⑴K中激活的T細胞、B細胞及自然殺傷T細胞比例，降低對抗腫瘤免疫反應具有抑制作用的調(diào)節(jié)性T細胞比例，促進機體抗PHC免疫應答。T細胞介導的細胞免疫在抗腫瘤細胞中起著十分重要的作用，Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可促進CD8+?T細胞的效應功能浸潤至PHC荷瘤小鼠中，抑制PHC腫瘤的生長。相關研究表明，人參皂苷在一定程度上可增強自然殺傷細胞活性、巨噬細胞功能、免疫器官指數(shù)、細胞介導的免疫應答，并通過增加CD4+含量、提高CD4+/CD8+比值來緩解免疫抑制，發(fā)揮調(diào)節(jié)抗PHC免疫應答作用[29]。

4.3??抗炎作用

PHC微環(huán)境是當前研究的熱點之一，其特征之一為炎癥反應。炎癥微環(huán)境有利于腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成，招募的炎癥免疫細胞可輸送炎癥相關免疫因子，促進腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，提高其播種存活率，使腫瘤細胞惡性進展[30]。炎癥小體是一組由NLRP3、NLRC4、NLRP6等多種蛋白組成的蛋白質(zhì)復合體，是炎癥反應的中心環(huán)節(jié)，炎癥小體與炎癥相關疾病如癌癥、糖尿病、肥胖癥等密切相關[31]。研究表明，NLRP3表達失調(diào)在PHC進程中發(fā)揮重要作用[32]。樂寧等[33]研究發(fā)現(xiàn)，健脾益氣方可通過抑制Caspase-1表達水平，影響NLRP3活化及其相關炎癥因子的表達，進而抑制PHC炎癥的加劇。核因子κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）和信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal?transduction?and?activator?of?transcription?3，STAT3）同時參與炎癥及腫瘤的發(fā)生過程，兩者可能是調(diào)控腫瘤炎癥微環(huán)境的核心分子，并影響一系列炎癥細胞因子，如白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等的表達，維持腫瘤炎癥微環(huán)境[34-35]，其中IL-6是關聯(lián)炎癥與腫瘤最為核心的炎癥細胞因子[36]。研究顯示，姜黃的主要活性成分姜黃素可通過調(diào)控跨膜受體蛋白Notch信號通路，下調(diào)TNF-α、IL-1β及IL-6的表達水平，發(fā)揮抗炎作用[37]。張晗等[38]研究發(fā)現(xiàn)，珍珠梅黃酮納米粒可調(diào)節(jié)STAT3介導的AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian?target?of?rapamycin，mTOR）通路，抑制磷酸化AKT、磷酸化mTOR、IL-6、IL-8的表達水平，從而抑制脂多糖誘導的PHC細胞炎癥反應。

4.4??利尿作用

臨床常使用利尿劑調(diào)節(jié)PHC腹水患者體內(nèi)的水液代謝，長期使用可能引起體內(nèi)電解質(zhì)紊亂；相關研究表明，中藥也能發(fā)揮利尿劑作用，且不良反應較小[39]。李玉婷等[40]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，芫花單煎液可有效抑制PHC腹水量，且配伍等量甘草時其抑制作用增強，其作用機制可能為降低腎臟組織中水通道蛋白（aquaporin，AQP）2和腎加壓素V2受體蛋白表達水平，以減少水分的重吸收，促進尿液分泌，達到利尿、抗PHC腹水效果。王彩霞等[41]研究商陸皂苷類成分祛腹水的藥效作用及其機制，結果顯示與模型組相比，商陸總皂苷組小鼠腹水量減少，尿量及糞便含水量增加，這可能與降低血清抗利尿激素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關激素腎素水平，抑制腎臟AQP1～AQP4、結腸AQP1、AQP3及PI3K/AKT信號通路相關蛋白的表達有關。Zhang等[42]研究發(fā)現(xiàn)，大戟中提取的總二萜類化合物通過抑制蛋白激酶C活性，降低腎臟組織中AQP1～AQP4的表達，促進利尿，發(fā)揮抗癌性腹水作用。蔚林蘭等[43]觀察水律湯對PHC腹水小鼠尿中K+、Na+、Cl–離子濃度的影響，結果發(fā)現(xiàn)水律湯組小鼠尿量明顯增加，尿中K+、Na+、Cl–離子濃度較空白組、模型組均升高，且對水律湯高劑量組小鼠腹腔注射NOS抑制劑后，尿中Na+、K+、Cl–的排出降低，提示其利尿機制可能與一氧化氮生成有關。

5??小結

中醫(yī)藥治療PHC腹水的療效和優(yōu)勢已經(jīng)逐漸獲得證實和認可。首先，中醫(yī)藥治療可貫穿PHC的各個階段，具有獨特優(yōu)勢，可減少化療引起的消化道反應、骨髓抑制，改善放療、介入治療對肝功能的損傷，且不良反應較小[44]。其次，中醫(yī)藥治療可有效緩解PHC腹水患者的腹水及臨床常見癥狀，改善患者體質(zhì)，提高生存質(zhì)量，延長生存期。最后，中藥治療PHC腹水機制研究表明，中藥可實現(xiàn)多途徑、多靶點、多層次治療?；谝陨蟽?yōu)勢，越來越多的中藥單體及復方投入臨床應用，治療效果顯著。中藥成分復雜，尤其是中藥復方，對抗PHC腹水的中藥有效成分及作用機制需要更多、更深層次、更全面的體內(nèi)外實驗研究，為未來中醫(yī)藥精準治療PHC腹水，甚至是中西醫(yī)藥物有效成分融合治療提供新方向。

[參考文獻][1] CAO?W，?CHEN?H?D，?YU?Y?W，?et?al.?Changing?profiles?of?cancer?burden?worldwide?and?in?China：?a?secondary?analysis?of?the?global?cancer?statistics?2020[J].?Chin?Med?J?（Engl），?2021，?134（7）：?783–791.

[16] 褚亮，?袁媛，?陳曉泉，?等.?實脾散治療肝癌腹水52例[J].?現(xiàn)代中醫(yī)藥，?2017，?37（1）：?16–18.

[29] CHEN?L?X，?QI?Y?L，?QI?Z，?et?al.?A?comparative?study?on?the?effects?of?different?parts?of?Panax?ginseng?on?the?immune?activity?of?cyclophosphamide-induced?immunosuppressed?mice[J].?Molecules，?2019，?24（6）：?1096.