王麗潔 徐俊燕 劉忠達

[摘要]?目的?探討水飛薊賓膠囊、甘草酸二銨膠囊預防性護肝對初治肺結核患者抗結核治療期肝功能的影響。方法?選取2018年1月至2020年12月就診于浙江中醫(yī)藥大學附屬麗水中醫(yī)院結核科的初治肺結核患者234例進行回顧性分析，按照使用護肝藥的不同分為水飛薊賓膠囊組（水飛組，n=120）和甘草酸二銨膠囊組（甘草酸組，n=114）。采用傾向匹配法篩選臨床基線資料，最終兩組入組各106例，比較兩組患者肝損害發(fā)生率、發(fā)生時間、肝損傷嚴重程度分級情況。結果?兩組患者肝損傷發(fā)生時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而水飛組的肝損害發(fā)生率顯著高于甘草酸組（P<0.05）；兩組的肝損傷嚴重程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論?采用甘草酸二胺膠囊預防性護肝治療可減少抗結核藥所致的藥物性肝損傷發(fā)生。

[關鍵詞]?預防性護肝；抗結核藥物性肝損傷；水飛薊賓膠囊；甘草酸二銨膠囊

[中圖分類號]?R521??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.015

Review?the?effects?of?different?preventive?liver?protective?drugs?on?liver?function?during?anti-tuberculosis?stage?based?on?propensity?matching?method

WANG?Lijie1，?XU?Junyan1，?LIU?Zhongda2

1.Department?of?Pharmacy，?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?Lishui?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Infections?Diseases，?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?Lishui?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?effect?of?preventive?liver?protection?of?silibinin?capsule?and?diammonium?glycyrrhizinate?capsule?on?liver?function?during?anti-tuberculosis?treatment.?Methods?A?total?of?234?patients?with?primary?pulmonary?tuberculosis?who?attended?the?tuberculosis?department?of?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine?Affiliated?Lishui?Hospital?from?January?2018?to?December?2020?were?selected?for?retrospective?analysis，?and?were?divided?into?the?silibinin?capsule?group?（the?silibinin?group，?n=120）?and?the?diammonium?glycyrrhizinate?capsule?group?（the?glycyrrhizinate?group，?n=114）?according?to?the?use?of?liver?protection?drugs.?The?propensity?matching?method?was?used?to?screen?clinical?baseline?data，?and?the?final?two?groups?were?enrolled?in?106?cases?each，?compared?the?incidence?of?liver?damage，?time?of?occurrence，?and?grading?of?severity?of?liver?damage?in?the?two?groups.?Results?There?was?no?statistically?significant?difference?in?the?time?of?liver?injury?between?the?two?groups?（P>0.05），?while?the?incidence?of?liver?injury?was?significantly?higher?in?the?silibinin?group?than?that?in?the?glycyrrhizinate?group?（P<0.05）;?and?there?was?no?significant?difference?in?the?severity?of?liver?damage?between?the?two?groups?（P>0.05）.Conclusion?Preventive?liver?protectors?therapy?with?diammonium?glycyrrhizinate?capsule?can?reduce?the?occurrence?of?drug-induced?liver?injury?caused?by?anti-tuberculosis?drugs.

[Key?words]?Preventive?liver?protection;?Anti-tuberculosis?drug-induced?liver?injury;?Silibinin?capsule;?Diammonium?glycyrrhizinate?capsule

肺結核是全球關注的重大公共衛(wèi)生和社會問題，目前臨床上初治肺結核主要采用6個月的常規(guī)治療方案，但抗結核藥物可對患者造成一定的損傷[1]。其中抗結核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis?drug-induced?liver?injury，ATB-DILI）為最常見的不良反應之一，直接影響結核病的治療效果，不僅影響患者的生活質量，導致治療失敗，嚴重者甚至危及生命[2]。ATB-DILI的發(fā)生受多種混雜因素的影響，如年齡、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良、吸煙飲酒、糖尿病等[3]。研究顯示，抗結核治療中有3.8%的肺結核患者發(fā)生ATB-DILI[4]，可見預防性護肝在抗結核治療過程中的重要性。臨床進行抗結核治療時常使用水飛薊賓膠囊和甘草酸二銨膠囊預防性護肝，本研究旨在探討上述兩種藥物在抗結核治療過程中對肝功能的影響。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2018年1月至2020年12月于浙江省麗水市中醫(yī)院結核科住院及就診的初治肺結核患者234例進行回顧性分析，按照使用護肝藥的不同分為水飛薊賓膠囊組（簡稱水飛組，n=120）和甘草酸二胺膠囊組（簡稱甘草酸組，n=114）。采用傾向性評分匹配法（propensity?score?matching?method，PSM）1∶1匹配后，得到水飛組（n=106）和甘草酸組（n=106）患者共212例。納入標準：①符合初治肺結核診斷標準[5]；②符合ATB-DILI診斷標準[6]；③抗結核治療前肝功能正常。排除標準：①合并有嚴重肝、腎、血液、神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫性、惡性腫瘤等疾病及人類免疫缺陷病毒抗體陽性、長期服用免疫抑制劑、長期酗酒等患者；②妊娠或哺乳期婦女、精神障礙患者等。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過麗水市中醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：2022臨倫審第LW-055）。

1.2??方法

兩組患者均給予常規(guī)2H-R-Z-E/4H-R（H：異煙肼，生產(chǎn)單位：杭州民生藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H33021636，規(guī)格：0.1g；R：利福平，生產(chǎn)單位：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準文號：國藥準字H33020235，規(guī)格：0.15g；Z：吡嗪酰胺，生產(chǎn)單位：沈陽紅旗制藥有限公司，批準文號：國藥準字H21022354，規(guī)格：0.25g；E：乙胺丁醇，生產(chǎn)單位：杭州民生藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H33021602，規(guī)格：0.25g）抗結核治療方案，水飛組給予水飛薊賓膠囊（生產(chǎn)單位：天津天士力圣特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040299，規(guī)格：35mg），105mg/次，3次/d，口服。甘草酸組給予甘草酸二胺膠囊[生產(chǎn)單位：華潤雙鶴利民藥業(yè)（濟南）有限公司，批準文號：國藥準字H20093953，規(guī)格：50mg]，150mg/次，3次/d，口服，兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3??觀察指標

1.3.1??肝損傷發(fā)生率及發(fā)生時間??分別于治療后2周、4周、6周、8周對兩組患者空腹采血，進行肝功能檢驗。血清生化指標包括丙氨酸氨基轉移酶（alanine?aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉氨酶（aspartate?aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline?phosphatase，ALP）、總膽紅素。如肝功能無異常，此后每月采血1次，如患者出現(xiàn)食欲減退、惡心嘔吐等癥狀，隨時復查肝功能。當ALT≥3倍正常值上限和（或）總膽紅素≥2倍正常值上限，或AST、ALP和總膽紅素同時升高且其中至少1項≥2倍正常值上限，同時排除其他原因或疾病所致肝損傷，則認定為發(fā)生ATB-DILI，應完善凝血功能檢查，包括國際標準化比值（international?normalized?ratio，INR），記錄發(fā)生藥物性肝損傷次數(shù)及時間。

1.3.2??肝損傷嚴重程度分級[6]??國際上通常將肝損傷嚴重程度分為1～5級。0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應；1級（輕度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP呈可恢復性升高，總膽紅素<2.5倍正常值上限（50mg/L或85.5μmol/L），且INR<1.5；2級（中度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP升高，總膽紅素≥2.5倍正常值上限或雖無膽紅素升高但INR≥1.5；3級（重度肝損傷）：血清ALT和（或）ALP升高，總膽紅素≥5倍正常值上限，伴或不伴INR≥1.5；4級急性肝衰竭：血清ALT和（或）ALP水平升高，總膽紅素≥10倍正常值上限或每日升高≥10mg/L，伴或不伴但INR≥2，可同時出現(xiàn)腹水、肝性腦??；5級（致命）：因藥物性肝損傷死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.4??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?26.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，呈正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結果

2.1??臨床基線資料比較

采用PSM最臨近傾向匹配法1∶1匹配后，共有106對患者匹配成功，兩組患者臨床基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??肝損傷發(fā)生率及發(fā)生時間比較

水飛組的肝損傷發(fā)生率顯著高于甘草酸組（P<0.05），兩組肝損傷發(fā)生時間比較，甘草酸組低于水飛組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3??肝損傷嚴重程度比較

兩組肝損傷嚴重程度比較，甘草酸組低于水飛組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3??討論

目前ATB-DILI的發(fā)生機制尚未完全明確，有研究認為其病理過程主要表現(xiàn)為超敏反應，這種反應的強度具有藥物劑量依賴性，易出現(xiàn)藥物蓄積、藥物代謝異常、免疫功能損傷，且與遺傳等因素相關[7]。亞太地區(qū)結核病的高發(fā)病率及傳統(tǒng)藥物和補充藥物的普遍使用導致ATB-DILI的發(fā)病率較高[8]。有文獻顯示我國藥物性肝損傷發(fā)生率高達20%[9]。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁等抗結核藥物可能導致肝毒性，需要在治療過程中持續(xù)關注患者的肝功能變化，約1/5的肺結核患者會出現(xiàn)轉氨酶升高的現(xiàn)象[10]，臨床表現(xiàn)為藥物或藥物代謝產(chǎn)物引起肝細胞損害而導致抗結核治療中斷，并可能導致耐藥性。本研究中兩組肝損傷發(fā)生率高于既往相關研究，可能與本研究樣本量偏少有關。

目前國內對于抗結核治療過程中是否加用預防性護肝藥物尚無統(tǒng)一觀點，但明確危險因素可以預防和早期發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷[11]。劉肄輝等[12]發(fā)現(xiàn)，年齡、基礎肝病、藥物過敏史為藥物性肝損傷的重要影響因素；劉娟[13]認為年齡≥55歲、肝臟病史、有飲酒史、營養(yǎng)不良及未應用保肝藥物可能是肺結核患者抗結核藥性肝損傷發(fā)生的影響因素；李任等[14]認為年齡≥40歲、酗酒、脂肪肝、糖尿病、高血壓、營養(yǎng)不良、未應用保肝藥等均為導致ATB-DILI的獨立危險因素。目前較為一致的觀點認為，ATB-DILI是影響抗結核治療效果的重要因素之一，對于存在高危因素的患者可考慮給予預防性護肝治療[15]，如高齡、營養(yǎng)不良、人類免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎、重癥肺結核患者等，需要慎重制定抗結核治療方案，嚴格評估肝功能耐受性，適時加用預防性護肝藥物。

護肝藥物種類較多，較為常用的保肝藥物有甘草酸制劑和水飛薊素制劑。甘草酸制劑中包含甘草酸二銨，有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能，可明顯減輕氨基半乳糖對肝臟的損傷，改善免疫因子對肝臟的慢性損傷[16]。水飛薊素制劑包括水飛薊賓膠囊，其所含必需磷脂可與肝細胞膜進行特異性結合，減輕肝臟脂肪浸潤和炎癥反應，降低肝臟纖維化程度并增強機體免疫應答[17]。本研究結果顯示，水飛組肝損傷發(fā)生率顯著高于甘草酸組，表明使用甘草酸二銨膠囊預防性護肝可減少藥物性肝損傷的發(fā)生率，這可能歸因于其抑制肝臟炎癥細胞因子、胸腺淋巴細胞凋亡、NKT細胞增殖和CD8+T細胞的激活[18]，但兩組肝損傷嚴重程度比較差異無統(tǒng)計學意義。文獻研究顯示，ATB-DILI多發(fā)生在用藥后1周至3個月內，高峰期出現(xiàn)在1～2周或2個月左右[6]。但本研究中兩組患者肝損傷發(fā)生時間ATB-DILI的時間均為用藥后1個月左右，與既往研究一致，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，甘草酸二銨膠囊能降低ATB-DILI發(fā)生率，具有一定的療效及安全性。但本研究樣本例數(shù)較少，研究結果可能存在一定的偏倚，后續(xù)可進一步收集樣本數(shù)據(jù)，探索更為準確的結果。

[參考文獻][1] 黨配英.?抗結核病藥物治療老年肺結核患者的不良反應影響因素分析[J].?中國現(xiàn)代醫(yī)生，?2019，?57（21）：?113–115.

[5] 王黎霞，?成詩明，?周林，?等.?中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準–肺結核診斷：?WS288-2017[S].?中國感染控制雜志，?2018，?17（7）：?642–652.