代 哲,王 靜,鄭彩霞,楊 杰

1.安徽中醫(yī)藥大學護理學院,安徽230031;2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

抑郁癥又稱重型抑郁障礙(major depressive disorder,MDD),是一種嚴重影響個體身心健康的精神疾病,主要以情緒低落、精力減退、興趣下降為臨床特征,部分病人伴有認知功能減退、注意力不集中、睡眠紊亂及食欲、體重改變等癥狀[1],嚴重者在挫敗感、累贅感知、強迫思考、困境感和歸屬受挫等意念推動下會產生自殺動機甚至自殺嘗試行為[2]。既往橫斷面或縱向研究結果均一致發(fā)現抑郁、自傷和自殺意念之間存在高相關性和共病性。據統計,抑郁癥在全世界約有5%的患病人群,現已成為全球疾病負擔的第二大疾病[3]。截至目前,抑郁癥治療方式主要包括藥物治療、物理治療和心理治療三大方面,藥物治療是主流方法,但即使給予充分的藥物治療,仍有1/3的病人不能達到臨床痊愈,且當前臨床抗抑郁藥物多有起效慢、不良反應多及停藥易復發(fā)等不足[4]。因此,抑郁癥病人的輔助治療選擇成為亟待解決問題。維生素D是一種類固醇激素,能穿透血腦屏障作用于大腦前額葉皮層、黑質和下丘腦等維生素D受體分布廣泛的區(qū)域[5-6]。多項研究發(fā)現,維生素D與中樞神經系統生長因子增強和抗氧化作用有關[7-8]。因此,從生物學方面講,維生素D對精神病學的治療可能有幫助。隨后多項研究探討了維生素D在抑郁癥病理生理學方面的作用機制。這一證據促使臨床開展了一系列隨機對照研究[9-10],意欲回答維生素D補充劑能否改善抑郁癥狀這一問題,但結論存在爭議。因此,本研究將對該領域現有的隨機對照試驗(RCTs)進行Meta分析,以期為臨床和未來研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

使用計算機檢索常用的電子數據庫,中文數據庫包括中國知網(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(WanFang Database),英文數據庫包括PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science,檢索時限為自建庫至2022年8月25日。根據各數據庫特點,采取主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞為:“維生素D”“骨化三醇”“25羥維生素D”“抑郁癥”“抑郁性神經癥”“抑郁障礙癥”等;英文檢索詞為:“vitamin D”“25-hydroxy-vitamin D”“25(OH)D”“vitamin D3”“depressive disorder”“depressive neuroses”“depressive syndrome”“melancholia”“unipolar depression”“endogenous depression”等。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究設計:RCTs,語種僅限中英文。②研究對象:臨床診斷為輕度及以上程度的抑郁癥病人,無精神分裂癥狀、認知功能缺陷、酒精物質濫用和自殺傾向等。排除近期接受過維生素D補充、膳食營養(yǎng)補充的病人。③干預措施:試驗組在標準治療的基礎上增加口服或肌注維生素D補充劑治療;安慰劑組僅接受標準抗抑郁治療。④結局指標:貝克抑郁量表(BDI)或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分。

1.2.2 排除標準

①非RCTs文獻;②綜述或個案分析;③無法獲取全文文獻;④數據不完整文獻;⑤重復發(fā)表文獻。

1.3 文獻資料提取

由2名具有循證能力的研究生按照納入與排除標準獨立篩選所得文獻并進行數據資料提取。雙人交叉核對數據,若存在意見分歧雙人討論決定,協商無果交由第3名研究者裁決。提取內容包括作者、年份、干預對象年齡、國家、干預時間、樣本量、干預措施、結局指標等。由于納入研究干預時間不同,因此,選擇干預完成的最后時間點為結束時間點。

1.4 文獻質量評價

由2名研究員依據Cochrane系統評價手冊推薦的偏倚風險評估工具,從7個方面獨立進行文獻質量風險評價,交叉核對,若出現意見分歧,請第3名研究員裁定。若納入研究完全符合7項標準,文獻質量等級為A級,發(fā)生偏倚可能性較小;若部分符合7項標準,文獻質量等級為B級,發(fā)生偏倚可能性中等;若完全不符合7項標準,文獻質量等級為C級,發(fā)生偏倚可能性較大。

1.5 統計學方法

使用RevMan 5.4進行數據分析。連續(xù)性結局變量中使用相同測量工具的以加權均方差(weighted mean difference,WMD)作為效應指標;反之,以標準化均方差(standardized mean difference,SMD)作為效應指標。各效應量計算95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)。采用χ2檢驗進行統計學異質性分析,當P≥0.1且I2≤50%,表明各研究間具有同質性,采用固定效應模型進行Meta分析;當P<0.1或I2>50%,則認為各研究間存在較大異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析,隨后通過敏感性檢驗分析異質性來源和研究結果的穩(wěn)定性。

2 結果

2.1 文獻檢索流程與結果

根據檢索策略初步獲得文獻493篇,剔除重復文獻60篇,閱讀文題和摘要排除174篇,閱讀全文排除248篇,最終納入符合標準文獻11篇[11-21]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入11篇RCTs[11-21],涉及抑郁病人778例,其中,試驗組374例,對照組404例。11項研究結局指標均對抑郁癥狀總評分進行了分析。文獻基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價

納入研究中包括10篇英文文獻和1篇中文文獻。所有研究均遵循隨機序列產生,其中5項[11,14-15,20-21]研究使用計算機生成隨機數,其余6項[12-13,16-19]僅提及隨機,10項[11-12,14-21]研究對研究者和受試者施盲,11項[11-21]研究結果數據均完整,11項研究均未報道其他偏倚來源,文獻整體質量一般。見表2。

表2 納入研究的質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 抑郁癥狀總評分

11項[11-21]研究均對抑郁癥狀進行了評分,以BDI或HAMD量表為測評工具。經異質性檢驗,P<0.000 01,I2=76%,異質性較大,采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,維生素D補充劑對抑郁癥病人抑郁癥狀有緩解作用,差異有統計學意義[SMD=-0.54,95%CI(-0.85,-0.23),P=0.000 6],詳見圖2。采用逐一排除單個研究的方法進行異質性分析,發(fā)現剔除羅慶新等[13]、Libuda等[12]和Kumar等[11]3項研究后,各研究間異質性消失(P=0.44,I2=0%),采用固定效應模型進行效應量合并。結果顯示,試驗組治療效果優(yōu)于對照組,差異有統計學意義[SMD=-0.62,95%CI(-0.80,-0.43),P<0.000 01]。詳見圖3。逐一分析異質性來源發(fā)現,保留研究中干預對象年齡18～65歲,而在Libuda等[12]研究中,干預對象年齡為11～19歲,其異質性可能與干預對象年齡過小有關;Kumar等[11]研究中干預對象年齡跨度較大(18～65歲),其異質性可能與干預對象年齡大有關;羅慶新等[13]研究中,僅提及隨機而未表述具體實施辦法,可能與研究固有的方法學偏差有關,導致結果異質性偏高。

圖2 兩組抑郁癥狀總評分比較的Meta分析森林圖

2.4.2 BDI 評分

有7項研究[11-12,14-17,19]將BDI評分作為評價指標,各研究間異質性較大(P=0.009,I2=65%),采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組BDI評分低于對照組,差異有統計學意義[MD=-2.41,95%CI(-4.08,-0.74),P=0.005]。詳見圖4。逐一排除單個研究尋找異質性來源,結果發(fā)現剔除Libuda等[12]、Alavi等[15]和Kumar等[11]3項研究后各研究間異質性降低(P=0.70,I2=0%),采用固定效應模型進行效應量合并,差異有統計學意義[MD=-4.03,95%CI(-5.42,-2.64),P<0.000 01]。詳見圖5。其異質性可能由于納入人群伴有合并癥同時戶外活動水平、陽光照射時間影響維生素D的功效。變換隨機效應模型進行敏感性分析,結果未變,說明結果較穩(wěn)健可靠。

圖4 兩組BDI 評分比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組BDI 評分比較的Meta分析森林圖(敏感性分析)

2.4.3 HAMD評分

有4項研究[13,18,20-21]將HAMD評分作為評價指標,各研究間存在異質性(P=0.09,I2=53%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,試驗組HAMD評分低于對照組,差異有統計學意義[MD=-4.36,95%CI(-7.41,-1.32),P=0.005]。詳見圖6。剔除Hansen等[21]研究后異質性降低(P=0.72,I2=0%),采用固定效應模型進行效應量合并,結果顯示試驗組抗抑郁療效優(yōu)于對照組,差異有統計學意義[MD=-5.52,95%CI(-6.99,-4.05),P<0.000 01]。詳見圖7。其異質性可能與該研究納入樣本中25(OH)D基線水平正常的病人占比較高有關。變換隨機效應模型進行敏感性分析,結果不變,說明結果較穩(wěn)健可靠。

圖6 兩組HAMD評分比較的Meta分析森林圖

圖7 兩組HAMD評分比較的Meta分析森林圖(敏感性分析)

2.5 發(fā)表偏倚

本研究中僅抑郁癥狀總評分文獻數>10項,故對抑郁癥狀總評分使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。漏斗圖結果顯示:對稱性一般,右下角存在缺口,考慮納入文獻存在發(fā)表偏倚的可能性。見圖8。

圖8 抑郁癥狀總評分漏斗圖

3 討論

本研究結果顯示,維生素D補充劑能降低抑郁癥病人BDI評分和HAMD評分,差異有統計學意義(P<0.05)。提示血清維生素D水平與BDI和HAMD抑郁癥狀評分呈負相關,血清維生素D水平可能與抑郁癥狀共同影響抑郁癥病人病情變化。維生素D是人體必需的營養(yǎng)物質之一,不僅在維持機體鈣磷代謝,調節(jié)骨骼生長發(fā)育方面發(fā)揮重要作用,還可影響神經遞質合成、神經元功能,與人體精神健康和認知功能密切相關[22],隨著社會節(jié)奏的加快和競爭壓力的增大,抑郁癥發(fā)病率呈逐年上升趨勢,現已成為非致命健康損失的三大原因之一[23]。據世界衛(wèi)生組織(WHO)估計,到2030年抑郁癥或將成為世界殘疾的主要原因及我國疾病負擔第一位的疾病[24]。抑郁癥病因復雜且發(fā)病機制尚不明確,臨床暫且沒有特異性治療方案,目前主要以藥物治療和心理治療為主,但都具有明顯局限性?？挂钟羲幬锎嬖谄鹦?、不良反應大、治療周期長、停藥易復發(fā)、軀體癥狀緩解不佳等問題;心理治療沒有藥物治療的可獲得性高,多與藥物治療聯合使用,且僅在輕度抑郁癥中可單獨使用。近年來,維生素D因其抗氧化、抗炎、促神經元和神經調節(jié)特性而受到重視[25-28],許多學者認為其在情緒障礙方面存在治療潛力。本研究結果表明,相較于對照組的常規(guī)抗抑郁治療,試驗組添加維生素D補充劑的治療方案對抑郁癥病人抑郁癥狀評分有更明顯的改善作用。維生素D輔助劑耐受性良好,易被大眾接受,報告的不良事件少,通過調節(jié)神經遞質、增強神經生長因子、改善抗氧化可能減輕抑郁癥狀,持續(xù)補充還可能降低復發(fā)的風險。

本研究的局限性有:①納入文獻僅限中英文,可能存在發(fā)表偏倚風險;②納入文獻未提及分配隱藏方案,方法學質量方面有待進一步提升,可能存在選擇性偏倚;③納入干預對象中抑郁程度、年齡、病程、干預時長、干預劑量存在差異性;④漏斗圖右下角存在缺口,可能存在發(fā)表偏倚;⑤納入文獻多為英文文獻,研究結論對我國人群是否具有同樣效果還需更多高質量、多中心、大樣本研究提供充分可靠的數據加以驗證。

4 小結

綜上所述,維生素D療法對抑郁癥病人的抑郁情緒有一定的改善作用,有良好的應用前景,同時維生素D補充劑成本低、副作用小,為抑郁癥群體提供了一種新的輔助治療途徑,值得臨床關注和實踐。但目前還不清楚維生素D補充劑是對缺乏維生素D的抑郁癥病人有益還是對所有抑郁癥病人有益,未來需要通過比較同時診斷為維生素D缺乏癥和沒有維生素D缺乏癥的抑郁病人研究來驗證。此外,全球已有多個國家和機構建議對12～18歲人群基于合適抑郁篩查工具開展青少年抑郁癥普遍性篩查,確保青少年抑郁癥得到早發(fā)現、早診斷和早治療。我國兒童青少年抑郁癥篩查的實施還面臨諸多困難,篩查年齡、篩查工具及篩查時間間隔等均需更多的實證性研究加以驗證。以學校為基礎的兒童青少年抑郁癥篩查有效性仍需更多證據支持,精神衛(wèi)生服務體系應加大對兒童青少年抑郁癥篩查、識別、管理及治療的力度[29]。