邵光輝,潘慧敏,李廣松

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院附屬均安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,廣東 順德 528329; 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院附屬均安醫(yī)院健康管理中心,廣東 順德 528329; 3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院附屬均安醫(yī)院檢驗(yàn)科,廣東 順德 528329)

華支睪吸蟲病是我國廣東地區(qū)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題,而廣東順德是重災(zāi)區(qū),華支睪吸蟲感染率高達(dá)38.70%[1-2]。目前其主要治療藥物是吡喹酮,但其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高[3]。我國缺乏華支睪吸蟲病群體性治療方案。雖然多地開展了華支睪吸蟲感染者個(gè)體治療,但治療方案差異較大,在藥物種類、劑量、服用次數(shù)和時(shí)長等方面存在差異[4]。三苯雙脒是一種抗寄生蟲藥,已在臨床上應(yīng)用數(shù)十年,已被證實(shí)具有良好的安全性[5]。目前有少數(shù)研究報(bào)道三苯雙脒治療肝吸蟲病具有良好的效果[6]。因此本研究利用較大樣本探討了單次口服三苯雙脒(成年人400 mg)與吡喹酮(成年人75mg/kg)治療華支睪吸蟲的有效性和安全性[7]。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

2020年1月1日—2020年12月31日選擇廣東省佛山市均安鎮(zhèn)體檢科篩查確診華支睪吸蟲感染的692例患者,隨機(jī)分為兩組,三苯雙脒組使用三苯雙脒治療,吡喹酮組使用吡喹酮治療,三苯雙脒組17例患者拒絕復(fù)查,完成研究329例;吡喹酮組47例未完成3天療程用藥,19例患者拒絕復(fù)查,完成研究280例。納入研究患者的一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

表1 兩組患者一般資料對比

患者入組后簽署知情同意書,試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號:PK-2019004)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案

觀察組使用三苯雙脒腸溶片治療,三苯雙脒腸溶片(規(guī)格:0.2g*6s/盒,廠家:山東新華藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040644)。三苯雙脒(成年人400mg),1次/1d。對照組使用吡喹酮治療,吡喹酮(規(guī)格:0.2g*100s/盒,廠家:沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093670),吡喹酮(成年人總量75mg/kg),每日3次,分2日口服[7]。

1.2.2 蟲卵計(jì)數(shù)方法

糞樣篩查發(fā)現(xiàn)蟲卵陽性,采用改良加藤厚涂片法,一糞三檢進(jìn)行蟲卵計(jì)數(shù),按每克糞便蟲卵數(shù)(EPG)判定感染度:EPG=1～999為輕度、EPG =1000～9999為中度、EPG≥10000為重度。治療一個(gè)月后復(fù)診復(fù)檢,同法進(jìn)行糞樣檢查蟲卵。

1.2.3 療效觀察

(1)藥物治療一個(gè)月后復(fù)查,未發(fā)現(xiàn)蟲卵為治愈,以此計(jì)算治愈率;查到蟲卵者,定量蟲卵數(shù)并計(jì)算蟲卵減少率,評定治療效果。(2)不良反應(yīng):包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、乏力、腹痛,首次用藥后3小時(shí)、用藥結(jié)束后24小時(shí),患者復(fù)診或電話隨訪,記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包。年齡、體重等定量資料采用t檢驗(yàn),性別、感染例數(shù)等定性資料采用卡方檢驗(yàn),校驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料分析

三苯雙脒組、吡喹酮組患者糞卵計(jì)數(shù)幾何平均數(shù)分別為2832/g、3147/g,糞卵計(jì)數(shù)范圍139～31325/g、181～26771/g,兩組患者性別、年齡、體重、輕度感染例數(shù)、中度感染例數(shù)、重度感染例數(shù)構(gòu)成均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療效果比較

三苯雙脒組、吡喹酮組患者治療后,總體治愈率分別為89.9%、93.5%,輕度感染分別為90.4%、94.1%,中度感染分別為84.6%、83.3%,重度感染分別為0、33.3%,兩組患者總體治愈率及不同程度感染的治愈率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),治療后兩組患者糞卵計(jì)數(shù)幾何平均數(shù)分別為34、36,糞卵計(jì)數(shù)范圍分別為0～2863、0～1622,減卵率分別為98.8%、99.3%,兩組患者減卵率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表2。

表2 三苯雙脒與吡喹酮治療效果比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)在治療結(jié)束后24小時(shí)較首次治療后3小時(shí)明顯減少,三苯雙脒組頭痛(χ2=22.20,P<0.001)、頭暈(χ2=3.984,P<0.001)癥狀治療結(jié)束后24小時(shí)較首次治療后3小時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,惡心、嘔吐、乏力、腹痛、腹瀉均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);吡喹酮組頭痛(χ2=20.63,P<0.001)、頭暈(χ2=15.19,P<0.001)、惡心(χ2=9.62,P=0.002)、嘔吐(χ2=12.11,P<0.001)、乏力(χ2=10.25,P<0.001)癥狀治療結(jié)束后24小時(shí)較首次治療后3小時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,腹痛、腹瀉無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較

3 討論

吡喹酮是WHO推薦治療華支睪吸蟲病的標(biāo)準(zhǔn)藥物,推薦劑量25mg/kg,每日三次,連續(xù)服用2～3天;FDA和CDC同樣推薦吡喹酮為首選藥物,劑量75mg/kg/d,每日分三次服用,連續(xù)服用2～3天,阿苯達(dá)唑作為二線用藥,推薦劑量10mg/kg/d,連服7天。2006年,廣東省衛(wèi)生廳發(fā)布的《廣東省肝吸蟲病防治技術(shù)方案(試行)》顯示,推薦吡喹酮總劑量按體重75mg/kg,2天分服,每天2次。阿苯達(dá)唑總劑量按體重64mg/kg,4天分服,每天2次[7],本研究吡喹酮采用了廣東省衛(wèi)生廳的推薦劑量。在吡喹酮治療華支睪吸蟲的機(jī)制研究中,發(fā)現(xiàn)經(jīng)藥物作用后的蟲體在電鏡下出現(xiàn)明顯的形態(tài)學(xué)變化,包括基底膜出現(xiàn)多個(gè)空泡;表皮線粒體、核膜以及環(huán)狀肌有不同程度的變形、溶解等。同時(shí),吡喹酮還可引起華支睪吸蟲蟲體的糖原、蛋白質(zhì)和減少,而琥拍酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶和三磷酸腺苷明顯增加,吡喹酮除了破壞蟲體皮層和干擾生化代謝外,還由于皮層的受損,隱蔽的皮層抗原被暴露,導(dǎo)致蟲體易被宿主免疫攻擊,從而加速死亡[8]。研究發(fā)現(xiàn),頓服的三苯雙脒后在掃描電鏡下可見皮層廣泛的變化,包括皮層結(jié)節(jié)的腫脹、緊密接觸和融合、口腹吸盤的皮層局灶性剝落等[9]。

本研究結(jié)果顯示,單次口服三苯雙脒(成年人400mg),與吡喹酮(成年人75mg/kg)治療華支睪吸蟲治療效果相當(dāng),特別是在輕度感染中治愈率基本一致,兩種藥物的減卵率都達(dá)到98%以上,治愈率均達(dá)到90%以上。2013年Qian MB等人[6]對三苯雙脒和吡喹酮療效安全性和有效性的小樣本研究,最終分析共納入74名患者,單劑量三苯雙脒達(dá)到44%的治愈率,而對于給予3天的三苯雙脒和吡喹酮,分別獲得58%和56%的治愈率。所有治療方案均觀察到蟲卵減少率(97.6%～98.8%);2016年Sayasone等[10]研究發(fā)現(xiàn)三苯雙脒對后睪吸蟲治愈率高(>80%)和蟲卵下降水平高(>99%)。本研究采用大樣本量的方式取得了與上述研究相一致的結(jié)果,表明三苯雙脒治療效果更佳。且三苯雙脒為單劑量治療,吡喹酮為2天療程。

本研究結(jié)果顯示,兩組患者均不同程度的出現(xiàn)了不良反應(yīng),三苯雙脒首次治療后3小時(shí)、治療結(jié)束后24小時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于吡喹酮,兩種治療方案不良反應(yīng)在治療結(jié)束24小時(shí)后均有明顯下降。表明三苯雙脒相比吡喹酮有更好的耐受性。黎團(tuán)等人對283例接受吡喹酮治療的患者進(jìn)行回顧性分析,65.06%的患者發(fā)生不良反應(yīng),其中包括270例(62.07%)輕微不良反應(yīng)和13例(2.99%)嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。黃星炯等以2241例華支睪吸蟲病患者為觀察對象,吡喹酮藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為 9.15%,以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主,消化系統(tǒng)次之,癥狀較輕[11]。不同研究不良反應(yīng)發(fā)生率差異較大,可能與研究對象差異性以及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)差異相關(guān),本研究不良反應(yīng)發(fā)生率更接近黃星炯等研究結(jié)果。

總而言之,我們研究結(jié)果表明,單次口服三苯雙脒(成年人400mg)治療華支睪吸蟲與吡喹酮有同等療效,但不良反應(yīng)明顯少于吡喹酮方案,可以作為吡喹酮的替代方案。但研究仍然存在諸多不足,研究為單中心,治療效果、不良反應(yīng)率與其他研究有較明顯差異,需進(jìn)一步多中心研究驗(yàn)證。