羅 巧,董憲喆,王之舟,劉文娜,崔曉輝,張 蘭*

0 引言

近年來,糖尿病患病率日益增高,我國糖尿病患者主要以2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)為主,人數(shù)高達1.164億,位列全球第一[1]。二甲雙胍(Metformin,MET)是目前全球應用最廣泛的口服降血糖藥,用于治療糖尿病已有 60多年歷史[2]。EMT主要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖,具有療效確切、價格低廉、低血糖風險低、可降低糖尿病患者體重和減少心血管事件發(fā)生等優(yōu)點;美國糖尿病協(xié)會(ADA)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)和中華醫(yī)學會糖尿病學分會最新發(fā)布的關于2型糖尿病管理和防治的共識和指南均推薦:如無禁忌證和不耐受的情況,二甲雙胍是治療T2DM的首選和全程藥物,是T2DM的一線用藥和聯(lián)合用藥的基本藥,且應一直保留在糖尿病治療方案中[3-5]。

2019年1月,國務院辦公廳發(fā)布的《國家組織藥品集中采購和使用試點方案》正式啟動了藥品集中帶量采購(以下簡稱“集采”)政策,首批集采由“4+7”城市試點推行,涉及25種藥物;2020年1月,第2批集采開始擴容至全國31個省市;2021年1月,國務院辦公廳發(fā)布《關于推動藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》[6],將集采工作轉(zhuǎn)為常態(tài)化。目前已完成7個批次的集采工作,累計280種藥物。研究顯示,集采藥品價格平均降幅為55.6%,每年節(jié)省醫(yī)藥費用超500億元,可見集采中標仿制藥投入臨床使用后,通過以量換價為百姓減輕了疾病負擔[7]。

相關研究證實了中標仿制藥良好的有效性、安全性和優(yōu)越的經(jīng)濟性[8-10]。二甲雙胍為第3批集采中選藥品,本批次共中選16個生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的含普通片劑和緩釋片等多種品規(guī)的二甲雙胍,其中蓬萊諾康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片于2019年9月10日通過了一致性評價。目前,集采工作已推進到第8批次的開展,為回應社會對中標仿制藥臨床等效一致性的關切,進一步驗證慢病中選仿制藥的療效和安全性,本研究對二甲雙胍片原研藥(格華止,規(guī)格:0.5 g×20片)與中標仿制藥(蓬萊諾康藥業(yè)生產(chǎn),規(guī)格:0.25 g×100片)的差異進行真實世界研究分析。

1 資料和方法

1.1 研究資料 收集首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中2021年1月1日至2021年9月30日處方中使用二甲雙胍原研藥或中標仿制藥的所有門診患者信息,收集內(nèi)容:①基本信息:患者ID號、性別、年齡、醫(yī)保類型、就診日期、科室、診斷名稱、處方劑量和數(shù)量等情況;②檢查檢驗信息:糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (Aspartate aminotransferase,AST)、血肌酐等;③合并使用降糖藥情況:磺脲類、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素、新型降糖藥等。將數(shù)據(jù)信息分為仿制藥組(蓬萊諾康藥業(yè)生產(chǎn),規(guī)格:0.25 g×100片)和原研藥組(格華止,規(guī)格:0.5 g×20片)進行分析。

1.2 納排標準 納入標準:①診斷為2型糖尿病;②研究時段內(nèi)使用二甲雙胍原研藥或仿制藥治療;③直接指標評估中能獲得≥2次相應實驗室檢測值,且治療周期≥3個月。排除標準:①基本信息不全;②間接指標評估中僅有1次就診處方信息的患者。

1.3 結(jié)局指標 療效和安全性指標:以治療后(至少用藥3個月)對比治療前的相關指標變化值表示,包括:①治療后HbA1c變化值;②治療后FPG的變化值;③HbA1c<7%的達標率:以治療后HbA1c<7.0%的患者在總?cè)藬?shù)中的占比表示;④肝功能異常:治療后ALT和AST出現(xiàn)異常的比例(AST或ALT值>40 U/L的發(fā)生率);⑤腎功異常:治療后血肌酐異常的比例(血肌酐>104 μmol/L的發(fā)生率)。

依從性和經(jīng)濟性指標:①用藥頻度(Defined daily dose,DDDs)=年消耗藥品量/限定日劑量(Defined daily dose,DDD)。DDDs反映藥物使用頻率,該值越大表示藥物使用頻率越高;MET的DDD為2 g。②日均費用(Defined daily cost,DDC)=年消耗藥品總金額/DDDs,DDC值越大表明經(jīng)濟負擔越重。③3、6個月的藥物持續(xù)治療率:以持續(xù)使用MET治療滿3、6個月的人數(shù)/持續(xù)治療的總?cè)藬?shù)。持續(xù)治療定義為規(guī)律連續(xù)處方同種藥物次數(shù)≥2。④換藥率:單次換藥率:原研藥換仿制藥(和仿制藥換原研藥)并持續(xù)使用的人數(shù)占發(fā)生換藥人數(shù)的比例;2次換藥率:原研藥換仿制藥后又換回原研藥(和仿制藥換原研藥后又換回仿制藥)并持續(xù)使用的人數(shù)占發(fā)生換藥人數(shù)的比例。持續(xù)使用定義為處方同一品種藥物連續(xù)使用至少3個月。⑤劑量上調(diào)率:以入組的第1次日劑量為基線,在持續(xù)使用同一種藥的過程中,出現(xiàn)日劑量上調(diào)的人數(shù)占持續(xù)治療的總?cè)藬?shù)的比例。

1.4 統(tǒng)計分析方法 主要使用SPSS 25.0和R4.2.1 軟件進行統(tǒng)計分析。對于連續(xù)變量,不符合正態(tài)分布的以M(P25,P75)表示,如HbA1c值及變化情況等,采用Kruskal-Wallis秩和檢驗進行組間差異比較。分類變量以頻數(shù)(率)表示,如持續(xù)治療率、換藥率、劑量上調(diào)率、HbA1c<7.0%達標率、肝腎功能異常率,采用χ2檢驗進行組間差異的比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

采用傾向性評分匹配(Propensity score matching,PSM)法對原研藥組和仿制藥組進行基線校正,使兩組患者基線水平相當,具有可比性。以性別、年齡、醫(yī)保類型、日劑量、HbA1c、FPG、AST、ALT、血肌酐和合并使用降糖藥數(shù)量等為匹配協(xié)變量進行匹配,設定一定的卡鉗值,即暴露組與對照組患者的傾向性評分(PS)值的差異,使原研藥組和仿制藥組兩組患者的PS值在此卡鉗值范圍內(nèi)進行匹配,盡可能減少混雜因素和偏倚的影響[11]。

2 研究結(jié)果

共收集到5 477個使用二甲雙胍原研藥的患者和4 491個使用仿制藥的患者,根據(jù)納排標準進行患者入組,對信息獲取完整的患者進行間接指標的分析,對其中能獲得≥2次的HbA1c等檢驗值的患者進行直接指標的分析,患者篩選流程圖如圖1。

圖1 患者篩選流程圖

2.1 療效和安全性評價—直接指標

2.1.1 患者一般資料 原研藥和仿制藥組患者的基線情況詳見表1。匹配前,原研藥組327例患者,仿制藥組289例,通過傾向性評分匹配,將兩組性別、年齡、醫(yī)保類型、日劑量、HbA1c水平和合并使用降糖藥數(shù)量作為協(xié)變量,取卡鉗值為0.1進行1∶1匹配后,得到兩組患者基線水平具有可比性的200對患者。

表1 傾向性評分匹配(PSM)前后兩組患者基線信息對比[例(%)]

2.1.2 有效性評價結(jié)果 有效性主要以治療至少3個月后的HbA1c變化值、FPG變化值和HbA1c<7%達標率表示。匹配成功的200對患者中,治療后,在降低HbA1c水平方面,原研藥組和仿制藥組療效相當,差異無統(tǒng)計學意義;在降低FPG方面,兩組差異無統(tǒng)計學意義;在HbA1c< 7.0%的達標率方面,仿制藥組略高于原研藥組,但此差異無統(tǒng)計學意義(P=0.322)。因此,原研藥與仿制藥在3個有效性指標上無明顯差異,見表2。

表2 兩組患者治療前后HbA1c、FPG的改變值和HbA1c <7%達標率

2.1.3 安全性評價結(jié)果 治療后,兩組患者肝腎功能(ALT、AST、血肌酐)異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 AST、ALT和血肌酐異常的發(fā)生率[%(異常例數(shù)/總例數(shù))]

2.2 患者依從性及經(jīng)濟性評價—間接指標

2.2.1 患者一般資料 原研藥組患者共5 747例,仿制藥組患者共4 491例,兩組患者的基線情況詳見表4。匹配前,兩組患者在醫(yī)保類型和日劑量方面差異有統(tǒng)計學意義,通過傾向性評分匹配法對基線進行校正,以性別、年齡、醫(yī)保類型、日劑量作為協(xié)變量,取卡鉗值為0.1進行1∶1匹配后,得到兩組基線水平差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性的患者4 077對。

表4 傾向性評分匹配(PSM)前后兩組患者基本情況對比[例(%)]

2.2.2 兩組患者二甲雙胍藥物用量及金額比較 原研藥和仿制藥均為高頻率使用的品種,DDDs高達370 930和293 037.5,原研藥組用藥頻度高于仿制藥組,而仿制藥組的DDC低于原研藥組。4 077對患者二甲雙胍使用情況見表5。

表5 兩組患者二甲雙胍藥物的使用量和使用金額

2.2.3 藥物持續(xù)治療、換藥及劑量上調(diào)情況 持續(xù)治療的患者中,原研藥組2 484人,仿制藥組1 857人。原研藥組和仿制藥組的3個月藥物持續(xù)治療率分別為71.38%和60.31%,6個月藥物持續(xù)治療率分別為35.71%和24.29%,原研藥組3個月、6個月藥物持續(xù)治療率高于仿制藥組(P<0.001);初次使用原研藥的患者中共768例發(fā)生了換藥,初次使用仿制藥的患者中共151例發(fā)生了換藥,仿制藥組單次換藥率和2次換藥率均顯著高于原研藥組(P<0.001);日劑量上調(diào)情況包括由1.50 g調(diào)至2.25 g、1.50 mg調(diào)至2.00 g及其他劑量調(diào)整,原研藥組劑量上調(diào)的總發(fā)生率與仿制藥組相比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 原研藥組和仿制藥組持續(xù)治療、換藥和劑量上調(diào)情況分析[%(n1/n2)]

3 討論

仿制藥是與原研藥具有相同活性成分、劑型、給藥途徑、作用強度、適應證和治療效果的藥品。由于仿制藥輔料、生產(chǎn)工藝等與原研藥并非完全一致,影響了藥物在體內(nèi)的藥動學行為,進而影響藥效。集采中標藥品雖都通過一致性評價,與原研藥具有生物等效性,但一致性評價在健康人群中進行,而實際臨床中患者類型復雜、多病共患、機體免疫情況、疾病嚴重程度等均不同。有研究表明,醫(yī)患均認為相較于原研藥,仿制藥生物等效但臨床療效存在差異[12-13]。一項來自歐美的大型調(diào)查顯示,8%～34%的患者反映仿制藥的療效欠佳或發(fā)生新的不良反應[14]。臨床醫(yī)生在選擇藥物時需要全面的臨床等效數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)只有在大樣本的臨床實際應用中才能得到證實,當前仿制藥相關的臨床療效數(shù)據(jù)較為缺乏[15-16]。

我國臨床使用的二甲雙胍有原研廠家(中美上海施貴寶有限公司)和多個仿制廠家生產(chǎn)的多種劑型制劑。門鵬等[17]研究顯示,部分通過了生物等效性試驗的仿制二甲雙胍臨床療效與原研藥依然有差距,可能受限于之前國內(nèi)仿制藥技術水平有限和相應的臨床研究少、樣本量小和研究方法欠妥等。

本研究發(fā)現(xiàn),相較于基線水平,原研藥組和仿制藥組HbA1c降低及HbA1c<7.0%達標率比較差異均無統(tǒng)計學意義。共識指出二甲雙胍可以使HbA1c下降1.0%～2.0%[5],本研究中HbA1c降低未達該水平,可能與本研究人群大部分非首次診斷為T2DM并進行治療有關,患者HbA1c的基線水平已經(jīng)相對平穩(wěn),二甲雙胍屬于維持治療層面。兩組在降低HbA1c水平方面效果相當,表明仿制藥在療效上不劣于原研藥。

從患者依從性角度,原研藥組3個月、6個月的藥物持續(xù)治療率高于仿制藥組,單次換藥率低于仿制藥組,表示原研藥在這幾個指標方面依從性優(yōu)于仿制藥。但是仿制藥組2次換藥率高于原研藥組,可認為仿制藥的依從性優(yōu)于原研藥,這可能與帶量政策后醫(yī)院集采與原研品種交替使用的相關規(guī)定[18]以及醫(yī)生處方習慣和患者對仿制藥的了解偏差等因素有關,與顧歆純等[19]調(diào)查研究結(jié)果一致。

4 結(jié)論

本研究是基于醫(yī)院電子病歷處方數(shù)據(jù)進行的真實世界研究,可在短期內(nèi)快速開展,樣本量大,且目前該研究方法已相對科學和成熟,近年來在藥品上市后再評價中經(jīng)常應用。本研究采用傾向性評分匹配的方法進行組間基線校正,盡可能減少了混雜因素的影響,研究結(jié)果可參考性較高。同時,本研究尚存在一定的局限性:未能對患者進行隨訪以及時獲取發(fā)生低血糖、惡心和嘔吐等主要不良反應發(fā)生的信息;另外,未獲得身高、體重和病程等與T2DM評估相關的重要信息。總之,本研究從療效、安全性和依從性等方面對二甲雙胍中標仿制藥與原研藥進行了全面地差異分析,結(jié)果表明,仿制藥與原研藥在有效性和安全性方面無顯著性差異,給中標藥品的臨床使用和集采工作的開展提供了一定的證據(jù)支持。