林志鳳, 王志紅, 陳為民, 尚 晉, 林 蕓, 魏天南

1 病例介紹

患者,女,45歲,2019年2月因“持續(xù)胸背痛伴發(fā)熱”就診于福建省立醫(yī)院血液科,血常規(guī)檢查示:白細(xì)胞8.5×109/L,漿細(xì)胞14%,血紅蛋白66 g/L,血小板150×109/L。生化:白蛋白31 g/L,球蛋白77 g/L,肌酐143 μmol/L,鈣離子2.69 mmol/L,磷1.68 mmol/L,乳酸脫氫酶216 U/L。24 h尿蛋白0.534 g/24 h。β2微球蛋白(血)6.21 mg/L。血:κ輕鏈22.70 g/L,λ輕鏈0.08 g/L,κ/λ 283.75。尿:κ輕鏈255.00 mg/L,λ輕鏈<3.81 mg/L。免疫固定電泳:IgG-κ型M蛋白陽(yáng)性,M蛋白53.1%。血清蛋白電泳:免疫球蛋白G 63.70 g/L,補(bǔ)體C3 0.694 g/L,補(bǔ)體C4 0.044 g/L。骨穿(2019年2月25日):漿細(xì)胞明顯增多,可見原幼漿(88%)及雙核、多核漿,考慮多發(fā)性骨髓瘤。染色體:46,XX,inc[3]。熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization,FISH):免疫球蛋白重鏈(immunoglobulin heavy chain,IGH)易位(陽(yáng)性率50%)。CCND1/IGH易位探針未見融合信號(hào),可見CCND1位點(diǎn)拷貝數(shù)增加。IGH/FGFR3易位探針未見融合信號(hào),可見FGFR3位點(diǎn)拷貝數(shù)增加。IGH/MAF、IGH/MAFB、IGH/CCND3均未見信號(hào)異常。見圖1。脊柱MRI:頸胸腰骶椎、髂骨、肩胛骨、肱骨、肋骨信號(hào)異常,結(jié)合病史,考慮可能為骨髓瘤所致。胸部CT:雙側(cè)胸腔積液,雙肺下葉膨脹不全,左下肺實(shí)變,雙肺散在少許炎癥。根據(jù)《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》[1],本例診斷為多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM),為IgG-κ輕鏈型,DS分期Ⅲ期A,ISS分期Ⅲ期,R-ISS分期Ⅱ期,肺部感染。入院后予頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合利奈唑胺抗感染,地塞米松減瘤,呋塞米減輕心臟負(fù)荷等治療后未再發(fā)熱,但出現(xiàn)尿量減少,雙下肢浮腫加重。監(jiān)測(cè)血肌酐進(jìn)行性升高至205 μmol/L,腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)升至10 099 pg/ml。擬行血液透析治療,后復(fù)查肺部CT,顯示炎性病灶較前增多,予加用卡泊芬凈抗真菌治療,并于2019年3月7日開始予BTD方案化療(硼替佐米1.97 mg d1、d4、d8、d11+地塞米松20 mg d1、d2、d4、d5、d8、d9、d11、d12+沙利度胺100 mg)?；熎陂g出現(xiàn)尿少,雙下肢水腫加重,肌酐升至294 μmol/L,BNP進(jìn)行性升至18 542 pg/ml,考慮心力衰竭、腎功能不全,予加強(qiáng)利尿等治療后未見明顯改善,遂轉(zhuǎn)入重癥病房治療。2019年3月10日至2019年3月11日行連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT),并予替考拉寧、頭孢哌酮舒巴坦鈉、卡泊芬凈抗感染等治療后心力衰竭、腎功能不全較前好轉(zhuǎn),但外周血漿細(xì)胞升至41%,診斷繼發(fā)性漿細(xì)胞白血病(secondary plasma cell leukemia,sPCL),予地塞米松5 mg減瘤。期間出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱,肛周拭子提示多重耐藥肺炎克雷伯菌,根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素治療方案后體溫逐漸降至正常。待患者癥狀稍緩解后于2019年4月6日開始第2周期BTD方案(硼替佐米1.97 mg d1、d4、d8、d11+地塞米松20 mg d1、d2、d4、d5、d8、d9、d11、d12+沙利度胺100 mg)化療。期間出現(xiàn)發(fā)熱,考慮粒細(xì)胞缺乏伴感染,予美羅培南、替加環(huán)素、替考拉寧、卡泊芬凈抗感染治療后體溫降至正常出院。后于2019年5月1日、2019年5月25日、2019年6月18日、2019年7月15日行第3、4、5、6周期BTD方案(硼替佐米1.86 mg d1、d4、d8、d11+地塞米松20 mg d1、d2、d4、d5、d8、d9、d11、d12+沙利度胺100 mg),過(guò)程順利,無(wú)不良反應(yīng)。第6次BTD誘導(dǎo)治療結(jié)束后,完善骨髓和外周血克隆性漿細(xì)胞數(shù)目,以及血、尿M蛋白、受累游離輕鏈等可測(cè)量指標(biāo),療效評(píng)價(jià)為非常好的部分緩解(very good partial response,VGPR)。患者于2019年8月28日和8月29日行兩次自體外周造血干細(xì)胞采集術(shù)。2019年10月6日予馬法蘭移植前預(yù)處理。2019年10月8日輸注采集的自體造血干細(xì)胞100 ml,輸入采集單核細(xì)胞2.325×108/L、CD34+16.45×106/L,回輸后出現(xiàn)骨髓抑制狀態(tài)并感染,予升白、升血小板、抗感染等對(duì)癥支持治療后,癥狀好轉(zhuǎn)出院。于2020年10月29日至2021年3月24日多次行BD方案(硼替佐米1 mg d1、d8、d15、d22+地塞米松20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23)鞏固維持治療,期間復(fù)查免疫固定電泳轉(zhuǎn)為陰性,游離輕鏈正常,骨髓中無(wú)漿細(xì)胞,評(píng)估療效為完全緩解(complete response,CR)。2021年4月7日至2021年12月29日繼續(xù)予BD方案維持治療。2022年1月26日復(fù)查骨穿漿細(xì)胞2.5%,較前有所增高,免疫固定電泳陰性,遂行2個(gè)周期的VRD方案化療。第1周期VRD方案(硼替佐米2 mg d1、d8、d15、d22+來(lái)那度胺25 mg d1-21+地塞米松20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23)。第2周期VRD方案(硼替佐米2 mg d1、d15+地塞米松20 mg d1-d2、d15-16+來(lái)那度胺25 mg d1-21),期間出現(xiàn)右上腹痛,查肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶升高。遂暫停使用來(lái)那度胺,加強(qiáng)保肝降酶處理,患者疼痛緩解,復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶降至正常。2022年3月24日開始繼續(xù)予BD方案(硼替佐米2 mg d1、d15+地塞米松20 mg d1-d2、d15-16)維持治療。后改為口服ID方案(伊沙佐米4 mg d1、d8、d15+地塞米松20 mg d1-d2、d15-16),遂每月規(guī)律門診復(fù)診取藥,回家口服維持化療,末次就診時(shí)間2022年10月12日,療效仍為CR。診斷:MM(IgG-κ輕鏈型,DS分期Ⅲ期B,ISS分期Ⅲ期,R-ISS分期Ⅱ期);sPCL。

圖1 患者FISH檢測(cè)所見

2 討論

2.1漿細(xì)胞白血病(plasma cell leukemia,PCL)是一種臨床少見的侵襲性漿細(xì)胞異型疾病,預(yù)后較差,目前診斷標(biāo)準(zhǔn)要求外周血循環(huán)漿細(xì)胞超過(guò)20%和(或)絕對(duì)漿細(xì)胞數(shù)>2×109/L[1]。PCL有2種類型,即原發(fā)性漿細(xì)胞白血病(primary plasma cell leukemia,pPCL)和sPCL[2]。sPCL多繼發(fā)于MM,是MM的一種終末期表現(xiàn),治療類似MM,但療效不佳。有研究發(fā)現(xiàn),ITGA6表達(dá)下調(diào)會(huì)促進(jìn)MM向PCL進(jìn)展,然而MM進(jìn)展為sPCL的具體機(jī)制目前尚不清楚[3]。

2.2sPCL大多繼發(fā)于MM,其臨床特征類似MM,包括感染、外周血漿細(xì)胞增多癥、髓外疾病、高鈣血癥和腎功能衰竭等[4]。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn),與MM患者相比,PCL患者具有更差的預(yù)后特征,包括更高的乳酸脫氫酶、β2微球蛋白和肌酐水平[5]。本例患者確診MM及肺部感染,予抗生素治療,后肌酐進(jìn)行性升高,由143 μmol/L升至205 μmol/L,再到294 μmol/L,提示腎功能進(jìn)行性減退,應(yīng)警惕進(jìn)展為sPCL的可能,故應(yīng)避免腎損傷藥物的應(yīng)用。早期積極完善腎功能等檢測(cè),以盡早明確診斷,有必要對(duì)乳酸脫氫酶、β2微球蛋白進(jìn)行監(jiān)測(cè)?；颊叱踔螘r(shí)腫瘤負(fù)荷較重,為預(yù)防化療導(dǎo)致的腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome,TLS)的發(fā)生,化療期間監(jiān)測(cè)了血清鈉、鉀、鈣、磷、乳酸脫氫酶、尿酸、肌酐、尿素氮水平及肝腎功能等,預(yù)先進(jìn)行適當(dāng)補(bǔ)液,并予呋塞米確保尿量。但患者因肌酐及BNP進(jìn)行性升高,后行CRRT聯(lián)合抗生素治療,心力衰竭、腎功能不全較前好轉(zhuǎn)。漿細(xì)胞疾病分泌異常免疫球蛋白代替具有免疫活性的正常多克隆免疫球蛋白,因而感染發(fā)生率較高,感染的發(fā)生往往伴隨病死率的增加[6]。本例患者確診時(shí)伴肺部感染,治療過(guò)程中多次出現(xiàn)肛周拭子檢出多重耐藥肺炎克雷伯菌,這也提示了臨床中規(guī)范使用抗生素的必要性,盡量避免多重耐藥菌的產(chǎn)生。血小板減少是造血干細(xì)胞移植后的常見并發(fā)癥之一,長(zhǎng)期處于低水平的血小板嚴(yán)重影響患者總體生存率。本例患者在行自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplant,ASCT)后血小板持續(xù)低于125×109/L,最低至9×109/L,升血小板藥物的長(zhǎng)期使用,可使血小板維持在60×109/L～90×109/L。有研究表明,移植后血小板減少的發(fā)生可能與骨髓微環(huán)境及細(xì)胞內(nèi)活性氧異常相關(guān)[7]。一項(xiàng)101例sPCL的多中心研究確定了血小板計(jì)數(shù)<100×109/L是更差總生存期(overall survival,OS)的獨(dú)立生物學(xué)預(yù)測(cè)因子[8]。其中大部分(79%)患者的血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,接受ASCT的患者僅占55%。因此,本例患者血小板持續(xù)減低可能不僅是行ASCT后引起,還與PCL等不良因素相關(guān),具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.3本例患者遺傳學(xué)檢測(cè)提示IGH易位(陽(yáng)性率55%)。目前對(duì)于MM未明確重排位點(diǎn)的IGH重排陽(yáng)性患者預(yù)后的相關(guān)研究不多。有研究顯示,IGH重排為患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)、OS的重要但非獨(dú)立影響因素[9]。IGH重排對(duì)于患者預(yù)后的影響,學(xué)者們觀點(diǎn)不同,需要更大臨床樣本的研究進(jìn)一步明確。本例患者由確診MM進(jìn)展至sPCL不到1個(gè)月,可能與其存在IGH易位有關(guān)。但進(jìn)展至sPCL后未再次行遺傳學(xué)檢測(cè),難以進(jìn)一步評(píng)估是否存在新的基因突變影響疾病的進(jìn)展。

2.4以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors,PIs)、以來(lái)那度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulatory drugs,IMiDs)等藥物的應(yīng)用,及ASCT和異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)很大程度改善了PCL患者的預(yù)后[10]。研究表明,接受ASCT比接受allo-HSCT治療的PCL患者有更好的PFS和OS[11]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究通過(guò)分析14例pPCL患者和42例sPCL患者的相關(guān)數(shù)據(jù),指出以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療是非常有效的,降低早期病死率,顯著改善pPCL和sPCL患者的OS[12]。對(duì)于合并腎功能不全的MM和pPCL,《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)惡性血液病診療指南2021》[13]推薦首選BCD(硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松)方案治療。也有研究表明,對(duì)于新發(fā)MM患者,BTD方案明顯優(yōu)于BCD方案,能夠有效降低骨髓瘤指標(biāo)水平,減少不良反應(yīng)[14]。本例患者診斷MM后,合并腎功能不全、心力衰竭、嚴(yán)重感染,由于身體條件限制,且腫瘤負(fù)荷重,需要盡快接受化療,因此沒有選擇BCD方案,而選擇了更合適該患者的BTD方案。第1周期化療后,療效評(píng)估為部分緩解(partial response,PR),取得了不錯(cuò)的效果,且患者較能耐受。因此,在后續(xù)誘導(dǎo)治療中繼續(xù)BTD方案治療。一項(xiàng)納入101例sPCL的多中心回顧性研究提示,sPCL患者總體預(yù)后較差,但實(shí)施包含硼替佐米的多藥聯(lián)合化療方案和ASCT可使sPCL患者受益[8]。本例患者接受BTD方案治療,評(píng)估VGPR后行ASCT治療,序貫以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合地塞米松的維持治療方案,治療有效。

2.5本例患者為年輕女性,治療意愿較積極,采用BTD化療方案,繼而行ASCT后蛋白酶體抑制劑聯(lián)合地塞米松的治療。在BD方案維持治療期間,于2022年1月26日復(fù)查骨穿提示漿細(xì)胞有所增多,免疫固定電泳陰性。有研究表明,使用來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松(VRD方案)治療sPCL療效顯著,有較高的客觀緩解率(44%),其中1例在sPCL確診后12個(gè)月維持無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)[15]。故本例患者予2次VRD方案化療,復(fù)查骨穿結(jié)果未再見漿細(xì)胞,故繼續(xù)予BD方案維持治療,后改為口服ID方案,目前仍在隨訪中。

2.6由確診MM快速進(jìn)展至sPCL不足1個(gè)月的病例國(guó)內(nèi)外較少見,多提示病情變化,預(yù)后不良。本例患者在病程中合并多重耐藥菌感染及腎功能不全等,經(jīng)對(duì)癥支持治療后明顯好轉(zhuǎn),在兼顧療效及患者身體耐受情況下,6個(gè)周期的BTD誘導(dǎo)療效顯著,繼而行ASCT,再以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合地塞米松維持治療,預(yù)后良好,對(duì)指導(dǎo)臨床用藥有一定借鑒意義。