本刊記者：陳詞

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程書權(quán)：桂林市第三人民醫(yī)院（桂林市傳染病醫(yī)院，桂林醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院）肝病科原主任，主任醫(yī)師，傳染病學(xué)教授，碩士研究生導(dǎo)師；

桂林醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與肝病學(xué)專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主委；

桂林市醫(yī)學(xué)科研指導(dǎo)小組組長(zhǎng)；全國(guó)人工肝專家委員會(huì)委員、自治區(qū)傳染病學(xué)會(huì)常委；桂林醫(yī)學(xué)院傳染病教研室副主任。

《世界華人消化雜志》《臨床肝膽病雜志》《國(guó)際病毒學(xué)雜志》編委。

桂林市”五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)隆?、桂林市青年科技?jiǎng)、自治區(qū)衛(wèi)生廳“十一五”廣西醫(yī)藥衛(wèi)生科技標(biāo)兵獲得者；桂林市“十佳醫(yī)師”；桂林市“醫(yī)學(xué)拔尖人才”；桂林市政府“拔尖人才”。

記者問(wèn)：“臨床治愈”概念是什么？

程書權(quán)教授：慢性乙型肝炎核苷（酸）類似治療，使病毒水平和肝臟炎癥能夠得到良好的控制，HBsAg陰轉(zhuǎn)，抗-HBs出現(xiàn)而達(dá)到臨床治愈。所謂“臨床治愈”，即不僅肝功能、HBV DNA等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的持續(xù)正常、HBeAg陰轉(zhuǎn)且抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)、肝臟炎癥得到良好恢復(fù)，且出現(xiàn)HBsAg/抗-HBs的血清轉(zhuǎn)換，身體全面恢復(fù)健康，得以完全停藥。

記者問(wèn)：達(dá)到臨床治愈停藥后的病毒性肝炎為什么依然會(huì)發(fā)生肝癌？

程書權(quán)教授：一方面可能因家族存在對(duì)病毒的易感基因，也可能與所感染的病毒亞型毒力強(qiáng)、誘導(dǎo)惡性病變的程度高有關(guān)。再則，感染HBV后其環(huán)狀閉合的HBV DNA（即HBVcccDNA）可以長(zhǎng)期存在，甚至潛伏下來(lái)處于不活動(dòng)的“冬眠”狀態(tài)。目前的所有抗病毒藥物包括長(zhǎng)效干擾素僅僅能夠耗竭而不能進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)將其殺滅。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者即使乙肝痊愈，e抗原陰轉(zhuǎn)，甚至表面抗原陰轉(zhuǎn)、表面抗體產(chǎn)生，此時(shí)HBVcccDNA依然存在，并且作為病毒的復(fù)制模板，隨著身體抵抗力的下降而“死灰復(fù)燃”卷土重來(lái)。研究顯示，肝活檢標(biāo)本中的HBVcccDNA，在外周血的HBV DNA早就陰轉(zhuǎn)，而肝細(xì)胞核中還是持續(xù)陽(yáng)性。

另外，這種HBVcccDNA一如打不死的小強(qiáng)，也是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌變的重要因素。有人對(duì)治愈后的慢性病毒性肝炎，觀察10～20年，發(fā)現(xiàn)期間出現(xiàn)肝臟惡性腫瘤的概率，比同齡的健康人高8～17.5倍。隨著年齡的增長(zhǎng)和時(shí)序的延長(zhǎng)，患過(guò)肝炎者的癌變自發(fā)概率還有可能進(jìn)一步升高。

目前認(rèn)為，HBV具有直接、長(zhǎng)期的致癌作用，一旦感染，此機(jī)制即被啟動(dòng)且長(zhǎng)期存在。即使感染痊愈之后，HBV基因可直接整合入人體正常肝細(xì)胞基因組中，導(dǎo)致基因缺失、順式或者反式激活、易位、融合，使轉(zhuǎn)錄物的產(chǎn)生和普遍的基因組不穩(wěn)定，加之病毒及其轉(zhuǎn)錄物的多重性效應(yīng)，由此匯聚生理、代謝和外源性環(huán)境等諸多因素，共同引起細(xì)胞DNA產(chǎn)生難以修復(fù)的損傷，長(zhǎng)期在細(xì)胞中積累并導(dǎo)致突變，從而改變主要蛋白質(zhì)如腫瘤抑制蛋白、癌蛋白的功能，或是使染色體重新排列（基因融合），導(dǎo)致關(guān)鍵細(xì)胞分子的調(diào)節(jié)障礙，逐漸促進(jìn)不受控制的細(xì)胞惡意增殖且避免其死亡。肝細(xì)胞在與HBV長(zhǎng)期相互作用、相互斗爭(zhēng)的過(guò)程中，產(chǎn)生對(duì)HBV免疫介導(dǎo)的細(xì)胞溶解、炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致的肝纖維化和硬化，也能間接引起肝細(xì)胞的癌變。

國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HBV能直接整合入人體基因組，在肝癌組織基因區(qū)可見(jiàn)58.8%的HBV整合，而非癌區(qū)的肝組織僅41.7%有整合，且HBV DNA在肝內(nèi)主要整合于癌相關(guān)基因，這種整合于感染HBV后的免疫耐受期肝功能尚未出現(xiàn)異常改變時(shí)即已啟動(dòng)。另有研究人員用鴨乙肝病毒感染雛鴨，發(fā)現(xiàn)于感染后第6天即可測(cè)到每100～1000個(gè)肝細(xì)胞中，至少有1個(gè)病毒的DNA和肝細(xì)胞染色體發(fā)生整合。這種整合在病毒攜帶期、HBeAg陰性或者陽(yáng)性的免疫活動(dòng)期均十分常見(jiàn)。每個(gè)感染個(gè)體5×1011個(gè)細(xì)胞中約有5×105個(gè)與病毒DNA發(fā)生不同程度的整合，早期治療可大大減少這種整合的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少肝癌的出現(xiàn)。

記者問(wèn)：達(dá)到臨床治愈停藥后的病毒性肝炎患者的肝癌發(fā)生概率有多高？

程書權(quán)教授：薈萃分析顯示，8904例通過(guò)自身免疫或抗病毒的方法將HBsAg清除，已達(dá)到臨床治愈的乙肝患者，隨訪19.6～336個(gè)月，另以14279例HBsAg未被清除者作為對(duì)照。前者有1.86%（166例）發(fā)生了肝癌，而后者有937例惡變?yōu)楦伟?，達(dá)6.56%，HBsAg持續(xù)陽(yáng)性者癌變概率較治愈者高3.5倍之多。乙肝痊愈人群在康復(fù)后的1.5～24年漫長(zhǎng)期間，仍然有1.86%的惡變機(jī)率，而無(wú)病毒感染的人群發(fā)生概率則不足0.5%。另一項(xiàng)研究，34952例已經(jīng)發(fā)生HBsAg清除者，發(fā)現(xiàn)停藥后2.29%（1.2%～4.4%）仍然會(huì)發(fā)展為肝癌，其中無(wú)肝硬化的1.55%癌變，有肝硬化的則有高達(dá)3.8%的癌變發(fā)生率。韓國(guó)報(bào)告829例平均52.3歲HBsAg陰轉(zhuǎn)達(dá)臨床治愈期的慢性乙肝患者，隨訪中肝癌的年發(fā)生率為0.55%，而肝硬化者為2.8%，其中年齡＞50歲者發(fā)生率達(dá)5.1%。男性明顯高于女性，所有惡變者均在＞50歲后產(chǎn)生。香港總結(jié)4568例達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)停藥的患者，隨訪5年，54例惡變，其中第1，3，5年的累積發(fā)生率為0.9%、1.3%、1.5%，50歲以上女性及所有男性均存在發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)隨訪長(zhǎng)達(dá)166.5月的類似病例持續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，于HBsAg清除后5個(gè)月6.5%出現(xiàn)癌變，有肝硬化、年齡＞45歲為高發(fā)因素，尤其有隱匿肝硬化者。據(jù)一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，HBV感染者HBsAg的年自然消失率約為1%，無(wú)癥狀攜帶者的肝癌年發(fā)生率僅0.1%，慢性肝炎1%，出現(xiàn)肝硬化后則為3%～10%。

記者問(wèn)：已經(jīng)治愈的慢性病毒性肝炎如何避免繼續(xù)發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)？

程書權(quán)教授：病毒性肝炎被治愈后雖然病毒已經(jīng)不存在了，肝臟的炎癥情況會(huì)同步恢復(fù)，肝功能好轉(zhuǎn)進(jìn)而趨于正常，達(dá)到康復(fù)。但此時(shí)肝細(xì)胞里面的“傷疤”（病理?yè)p害），其實(shí)沒(méi)有完全好，病理?yè)p害的恢復(fù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于功能的好轉(zhuǎn)。肝功能一直都非常正常的“大三陽(yáng)”或者“小三陽(yáng)”患者，肝活檢的結(jié)果多半人已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的肝細(xì)胞炎癥或者纖維化，有的可能已經(jīng)演變成為肝硬化的早、中期。對(duì)于這些潛在的炎癥、纖維化目前還沒(méi)有任何一個(gè)檢驗(yàn)指標(biāo)能夠明晰地反映出來(lái)。

因此，首先要讓患者意識(shí)到，自己的肝炎雖然已經(jīng)痊愈，但實(shí)際上肝臟本身已被病毒蹂躪得“千瘡百孔”，其組織病理學(xué)的修復(fù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于肝臟功能和病毒學(xué)指標(biāo)的復(fù)常，已經(jīng)有明顯肝纖維化或者出現(xiàn)肝硬化者更為不易。在漫長(zhǎng)的修復(fù)過(guò)程中，如果不加注意，繼續(xù)接觸到對(duì)肝臟有損害的藥物或者補(bǔ)品、保健品，中草（成）藥等，一如“虎去狼來(lái)”，就會(huì)在原來(lái)的炎癥病變基礎(chǔ)上“變本加厲”地繼續(xù)傷害肝細(xì)胞，喝酒就是此種情況的典型代表。

記者問(wèn)：飲酒等不良生活習(xí)慣對(duì)預(yù)后有重要影響嗎？

程書權(quán)教授：要盡力避免對(duì)肝臟的有害因素，在原本因感染病毒而飽受創(chuàng)傷的肝臟再次不斷地被酒精進(jìn)一步摧殘，引起肝細(xì)胞的惡變就順理成章了。要定期到?？漆t(yī)院復(fù)查。體檢內(nèi)容除了肝功能、病毒水平外，還有B超、CT、核磁共振等影像學(xué)和甲胎蛋白這些腫瘤學(xué)指標(biāo)，其適應(yīng)對(duì)象可在專科醫(yī)師的指導(dǎo)下加以遴選。

年齡達(dá)到45歲以上，有肝炎家族史，既往經(jīng)常飲酒等情況者更需注意。50歲后應(yīng)每3～6個(gè)月復(fù)查一次肝臟彩超，必要時(shí)再進(jìn)一步做CT或者磁共振檢查，有相應(yīng)家族史者每年加做1次CT掃描。經(jīng)常喜好吃點(diǎn)補(bǔ)品、保健品或喜歡用中草藥調(diào)理者，更應(yīng)該注意復(fù)查。另外要防止“富貴病”——脂肪肝等的出現(xiàn)，如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制，肝癌的發(fā)生機(jī)率就會(huì)大幅度升高。因此應(yīng)告誡病友充分警惕和防止體重增長(zhǎng)過(guò)快，鼓勵(lì)患者多運(yùn)動(dòng)，適度飲食，淀粉類的食物少吃一點(diǎn)。遠(yuǎn)離油膩，油炸、燒烤、煙熏、熏制這些對(duì)健康不利的烹調(diào)方法。盡量以清淡、高蛋白、高維生素、高纖維素食物為主，以利鞏固治愈后的效果，真正回歸到身心健康的生活。