本刊記者：陳詞

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聶青和：男，漢族，醫(yī)學(xué)博士、博士后。軍隊(duì)文職2級(jí)。空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）全軍感染病診療中心、國家重點(diǎn)學(xué)科、唐都醫(yī)院傳染病科主任醫(yī)師，空軍軍醫(yī)大學(xué)傳染病學(xué)教研室教授、博士研究生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師。

曾任第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院傳染病科副主任。主要學(xué)術(shù)研究方向?yàn)閭魅静W(xué)臨床與實(shí)驗(yàn)研究，長期致力于肝病精準(zhǔn)治療。

以第一作者發(fā)表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇（單篇最高影響因子IF：12.59）。以第一完成人獲軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，以第一完成人獲陜西省科技成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。主編《感染性腹瀉病》第一版、第二版、《病毒性肝炎診斷與治療》《嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）基礎(chǔ)與臨床》專著4部，副主編《新肝臟病學(xué)》《實(shí)用肝病學(xué)》專著2部。主編多媒體光盤《SARS影像學(xué)圖譜》，參加42部學(xué)術(shù)專著編寫。參編國外學(xué)者主編美國出版的學(xué)術(shù)著作1部（英文）。

現(xiàn)任國家科技部、國家衛(wèi)健委重大項(xiàng)目、重點(diǎn)專項(xiàng)評(píng)審專家、項(xiàng)目驗(yàn)收專家，國家教育部博士學(xué)位畢業(yè)前評(píng)審專家、畢業(yè)后抽檢評(píng)審專家，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)評(píng)審專家，全軍醫(yī)療成果、科技進(jìn)步獎(jiǎng)評(píng)審專家，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)全國委員，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病學(xué)分會(huì)常委，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床教育學(xué)分會(huì)常委，陜西省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員?，F(xiàn)任《中國實(shí)用內(nèi)科雜志》《肝臟》《臨床肝膽病雜志》《傳染病信息》等10家學(xué)術(shù)專業(yè)雜志編委，《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》副主編、《實(shí)用肝臟病雜志》副主編。2008年獲第十屆“吳階平醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)”二等獎(jiǎng)。

記者問：中國《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》中談到了慢性乙肝“臨床治愈”，如何才能獲得臨床治愈呢？

聶青和教授：首先要了解什么是慢性乙肝“臨床治愈”，根據(jù)國內(nèi)相關(guān)指南或共識(shí)，臨床治愈需要滿足四個(gè)方面的要求：①乙肝表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰，伴或不伴（HBsAb）表面抗體出現(xiàn)；②HBV DNA低于檢測下限；③肝功能保持正常；④B超等其他手段檢測出的肝組織學(xué)沒有其他病變。

目前實(shí)現(xiàn)臨床治愈的治療方式，大多還是基于長效干擾素（PegIFN）。從慢乙肝臨床治愈“珠峰工程”項(xiàng)目的數(shù)據(jù)來看，治療36周以上的患者，到48周HBsAg清除率可達(dá)33.2%，入組患者獲得HBsAg清除后，再鞏固治療12～24周，停藥后隨訪24周，91%以上的患者可以維持HBsAg清除狀態(tài)。而對(duì)于基線特征更優(yōu)、應(yīng)答更佳的患者，臨床治愈率甚至可達(dá)50%以上。臨床治愈正在給慢乙肝群體帶來更多信心和希望。

記者問：根據(jù)您40年的臨床經(jīng)驗(yàn)，您認(rèn)為哪類慢乙肝人群適合追求臨床治愈呢？

聶青和教授：根據(jù)2022年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》建議，符合以下特征的乙肝人群建議接受抗乙肝病毒治療：1、血清HBV DNA陽性的慢性HBV感染者，若其ALT持續(xù)異常且排除其他原因（不是由乙肝病毒導(dǎo)致）導(dǎo)致的ALT升高，建議抗病毒治療追求臨床治愈。2、血清HBV DNA陽性，ALT正?；颊?，如有以下情形之一，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，建議開啟抗病毒治療追求臨床治愈：①肝組織學(xué)存在明顯肝臟炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）；②ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢測1次，持續(xù)12個(gè)月），但有肝硬化/肝癌家族史或年齡大于30歲；③ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢測1次，持續(xù)12個(gè)月），肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)或肝臟組織學(xué)檢查存在明顯炎癥或纖維化；④有HBV 相關(guān)肝外表現(xiàn)（腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、周圍神經(jīng)病變等）。

2022年2月，中華肝臟病雜志發(fā)布了《擴(kuò)大慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的專家意見》，針對(duì)成人慢乙肝患者再次擴(kuò)大了抗病毒治療的適應(yīng)癥，希望更多慢乙肝患者能接受抗病毒治療，最大程度追求臨床治愈。

推薦意見：①現(xiàn)在建議對(duì)于血清 HBV DNA 陽性，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪檢查 3 次以上，每次至少間隔3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)ALT持續(xù)高于治療臨界值（男性30 U/L、女性19 U/L）且排除其他原因所致者，建議開啟抗病毒治療；②較多研究和已發(fā)布的國內(nèi)外指南均指出，有H BV相關(guān)肝硬化或肝癌（HCC）家族史、年齡>30歲，分別是疾病進(jìn)展的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，符合其中之一即可作為啟動(dòng)抗病毒治療的適應(yīng)癥，不需兩者兼?zhèn)?；③有不少慢乙肝患者不處于免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活?dòng)期中的某一期，這種狀態(tài)稱為“不確定期”。處于“不確定期”的慢乙肝患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)并不低，隨訪10年發(fā)現(xiàn)，不確定期的患者HCC累積發(fā)生率為2.7%，是非活動(dòng)期患者的4.5倍，如果不給予抗病毒治療，不確定期患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)顯著增加。所以，對(duì)于隨訪 1 年以上的“不確定期”慢性乙型肝炎患者也建議抗病毒治療追求臨床治愈。

根據(jù)珠峰工程的優(yōu)勢人群入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-60周歲，正在接受NAs治療達(dá)1年以上患者，同時(shí)滿足以下條件，是追求臨床治愈的優(yōu)勢人群：HBsAg≤1500 IU/ml（羅氏或雅培精準(zhǔn)定量）、HBeAg陰性（或低水平）、血清HBV DNA定量〈100 IU/ml（國產(chǎn)試劑或羅氏試劑均可）。

記者問：慢乙肝為什么要用長效干擾素治療？

聶青和教授：臨床治愈中，干擾素的選用主要是聚乙二醇干擾素，也就是我們常說的PegIFN。PegIFN在普通干擾素的分子式外面加了一層叫做“聚乙二醇化”的“盔甲”，聚乙二醇很穩(wěn)定，一般不會(huì)對(duì)人體構(gòu)成傷害。聚乙二醇的加入會(huì)使干擾素的分子變大，防止它們從腎臟漏出，延長了藥物半衰期，僅需每周注射一次，相比以前的短效干擾素，PegIFN不僅可減少了注射次數(shù)，也提高了其治療療效。

PegIFN具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)兩大功效，其通過免疫調(diào)節(jié)，使慢乙肝患者抗病毒免疫功能恢復(fù)，從而清除乙肝病毒及已被感染的肝細(xì)胞，達(dá)到抗病毒治療效果。目前，能實(shí)現(xiàn)臨床治愈的治療方式，大多都是基于這種長效干擾素。

記者問：目前我們使用的國產(chǎn)長效干擾素的特點(diǎn)和優(yōu)勢有哪些？

聶青和教授：現(xiàn)在國內(nèi)應(yīng)用最多的是新一代國產(chǎn)長效干擾素PEG IFNα-2b（派格賓），它的特點(diǎn)有以下4點(diǎn)：1、采用IFNα-2b亞型，中和抗體產(chǎn)生率低，降低藥物免疫原性，帶來更高治愈機(jī)會(huì)；2、40kD PEG分子修飾，真正一周給藥1 次，維持一周血藥濃度平穩(wěn)；3、創(chuàng)新Y-PEG修飾，克服嚴(yán)格儲(chǔ)運(yùn)條件，方便患者長途攜帶（全球?qū)＠?、K134位選擇性高比例修飾，最大限度保留干擾素生物學(xué)活性，體內(nèi)外抗病毒活性更高。

記者問：慢乙肝臨床治愈，患者有哪些獲益？

聶青和教授：慢性乙肝治療目標(biāo)分為三步：1、短期目標(biāo)：ALT復(fù)常；HBV DNA轉(zhuǎn)陰；e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換；2、中期目標(biāo)：肝組織學(xué)改善；HBsAg消失；肝纖維化逆轉(zhuǎn)；3、長期目標(biāo)：降低肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率；降低肝移植需求，延長生存時(shí)間。

而臨床治愈則是目前慢乙肝抗病毒治療的最高目標(biāo)，首先，患者可長期安全停藥，無復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與健康人幾乎無異；其次，大大降低肝硬化、肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

記者問：抗病毒治療如何追求更高的臨床治愈率？

聶青和教授：目前，慢乙肝抗病毒治療藥物主要是干擾素和核苷（酸）（NAs）藥物兩種，NAs治療可有效抑制HBV DNA復(fù)制，但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率均較低，短期治療后HBsAg清除率僅為0%～3%。而PegIFN治療的優(yōu)勢在于可在有限療程獲得比NAs更高的HBsAg清除，臺(tái)灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)經(jīng)PegIFN治療可降低90%的肝癌風(fēng)險(xiǎn)。目前，如何進(jìn)一步提高慢乙肝患者的臨床治愈率已成為治療方面的熱點(diǎn)問題，特別是當(dāng)單藥治療未獲得明顯療效時(shí)。

近年來，已有多項(xiàng)研究證實(shí)Peg IFN聯(lián)合NAs治療CHB患者可提高臨床治愈率。國內(nèi)OSST研究顯示，經(jīng)過恩替卡韋長期治療獲得病毒學(xué)抑制，但仍未實(shí)現(xiàn) HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，與恩替卡韋單藥治療相比，序貫Peg IFN能顯著提高HBsAg清除率。基于國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAs序貫/聯(lián)合Peg IFN有助于提高治療療效，但如何設(shè)計(jì)出個(gè)體化的臨床治愈方案及路線圖？NAs序貫/聯(lián)合Peg IFN治療方式哪種治療更佳？該什么時(shí)候開啟？仍是實(shí)際問題，還需要臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)科研工作者共同探索。

記者問：臨床治愈后，肝癌發(fā)生的幾率大嗎？

聶青和教授：一項(xiàng)來自北京學(xué)者和俄亥俄州立大學(xué)專家團(tuán)隊(duì)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，慢乙肝患者獲得HBsAg清除后療效持久性佳，且獲得HBsAg清除的慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很低，年齡 <50歲的女性慢乙肝患者獲得HBsAg清除后肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)幾乎為零。另一項(xiàng)來自美國、加拿大、日本和中國的回顧性研究和薈萃研究顯示，慢乙肝患者獲得臨床治愈后5年累計(jì)肝癌發(fā)生率為 1.5%左右，甚至更低，顯著低于未獲得臨床治愈的慢乙肝人群。所以，經(jīng)抗病毒治療獲得臨床治愈后肝癌的發(fā)生幾率是很低的。

記者問：臨床治愈后能安全停藥嗎？停藥是否會(huì)導(dǎo)致復(fù)陽？

聶青和教授：臨床治愈的慢乙肝患者可以實(shí)現(xiàn)“安全停藥”。臨床上真正的“停藥”則是通過提高機(jī)體免疫力而實(shí)現(xiàn)的。實(shí)現(xiàn)停藥后，機(jī)體免疫力對(duì)病毒的持久控制，以達(dá)到“安全停藥”。而目前通過PegIFN達(dá)到臨床治愈，才能達(dá)到這一目標(biāo)。因?yàn)椋琍egIFN具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用，能增強(qiáng)對(duì)抗乙肝病毒的免疫力。長效干擾素停藥后，人體自身免疫力還會(huì)持續(xù)發(fā)揮作用，80%以上的人療效持久，不會(huì)復(fù)陽。但停藥之后，還需要定期復(fù)查，關(guān)注乙肝表面抗體（抗-Hbs）的滴度，如果抗-HBs 下降至100IU/ml以下，需要接種乙肝疫苗提高抗體的滴度。

記者問：對(duì)于獲得“臨床治愈”，HBsAg轉(zhuǎn)陰的患者，他們最關(guān)心的問題是，如何能預(yù)防乙肝的復(fù)發(fā)，需要關(guān)注哪些事情？

聶青和教授：1、關(guān)注檢測指標(biāo)：在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上，要格外關(guān)注乙肝“兩對(duì)半”HBV-M中抗-HBs的水平。指南建議實(shí)現(xiàn)臨床治愈之后需鞏固治療3～6個(gè)月，抗-HBs 水平達(dá)到100 mIU/ml以上或者更高水平后停藥更為穩(wěn)定。必要時(shí)可以在醫(yī)生建議下注射乙肝疫苗輔助提高抗-HBs 的水平，抗-HBs的水平是預(yù)防復(fù)發(fā)的重要因素。但不排除部分患者的抗-HBs 水平即便經(jīng)過鞏固治療和注射乙肝疫苗后也未有明顯提升，患者不必為個(gè)體差異感到焦慮，做好第二點(diǎn)同樣能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2、定期檢查：達(dá)到臨床治愈后，除了是疾病的結(jié)束，更是新生活的開始，無論是HBsAb水平高或是低的患者都應(yīng)該進(jìn)行定期的復(fù)查，切勿掉以輕心。建議臨床治愈后的第一年：前三個(gè)月應(yīng)每個(gè)月進(jìn)行一次復(fù)查。之后每3個(gè)月復(fù)查一次。臨床治愈后的第二年：每6個(gè)月復(fù)查一次。3、嚴(yán)格禁酒：對(duì)于乙肝患者來說，在飲食上非得說有哪些禁忌，那一定是酒精。一項(xiàng)對(duì)1090 例慢乙肝患者隨訪10年的研究結(jié)果表明，ALT 水平升高的原因中僅有48.4% 為乙型肝炎病毒活動(dòng)，而因飲酒導(dǎo)致ALT水平升高的占比卻高達(dá)30.8%，這跟臨床治愈定義中讓“肝功能保持正?！泵黠@相悖。4、慎用藥物：幾乎所有藥物在進(jìn)入人體后都需要經(jīng)肝臟代謝、轉(zhuǎn)化，濫用藥物會(huì)增加肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，而且部分藥物存在肝毒性會(huì)對(duì)肝臟造成損傷，引起藥物性肝損傷。降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)需要關(guān)注的細(xì)節(jié)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些，但能做到以上4點(diǎn)就能在很大程度上遏制住復(fù)發(fā)的苗頭。

慢乙肝患者追求臨床治愈，除了抗病毒、抗纖維化，改善機(jī)體免疫狀態(tài)外，能最大程度降低乙肝患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。