鄭秀松，周 坤，王宗春

1 天長(zhǎng)市人民醫(yī)院急診科，安徽 天長(zhǎng) 239300

2 天長(zhǎng)市人民醫(yī)院外三科，安徽 天長(zhǎng) 239300

3 天長(zhǎng)市人民醫(yī)院胸外科，安徽 天長(zhǎng) 239300

肺栓塞是脫落的血栓或其他物質(zhì)阻塞肺動(dòng)脈的病理過(guò)程。急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是一種由于內(nèi)源性、外源性栓子堵塞肺動(dòng)脈主干或其分支而引發(fā)肺部循環(huán)障礙的綜合征，發(fā)病率較高，主要表現(xiàn)為咯血、胸部劇烈疼痛和呼吸困難，一旦發(fā)病則具有致命性，病死率僅次于腫瘤和心機(jī)梗死[1-2]。APE的早期癥狀不明顯，易被漏診，不利于患者預(yù)后。臨床常采用低分子肝素或普通肝素治療早期、中期APE，在穩(wěn)定血栓的同時(shí)還可減少新生血栓的形成[3]。然而，針對(duì)低血壓、休克患者，需要即刻進(jìn)行溶栓治療[4]。阿替普酶是一種血栓溶解藥物，可選擇性地與纖維蛋白結(jié)合，將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，發(fā)揮溶栓的作用[5]。然而，不同的用藥劑量產(chǎn)生的治療效果存在一定的差異。關(guān)于不同劑量阿替普酶治療急性腦梗死的療效已有較多的研究，但關(guān)于不同劑量阿替普酶對(duì)APE患者凝血功能、右心室功能的影響少有報(bào)道[6-7]。基于此，本研究探討了不同劑量的阿替普酶對(duì)APE患者凝血功能、右心室功能的影響，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年8月至2021年8月天長(zhǎng)市人民醫(yī)院收治的APE患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性肺栓塞的早期診斷預(yù)防及治療》[8]中關(guān)于APE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡為18~75歲；（3）首次因APE就診并采用阿替普酶進(jìn)行溶栓治療；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎功能不全；（2）3個(gè)月內(nèi)有出血性疾病史；（3）對(duì)所用藥物過(guò)敏；（4）存在嚴(yán)重的凝血功能障礙。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入46例APE患者，并根據(jù)阿替普酶劑量的不同分為低劑量組（n=20，50 mg阿替普酶）和高劑量組（n=26，100 mg阿替普酶）。兩組患者的性別、年齡、收縮壓、呼吸頻率、心率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行常規(guī)治療，包括臥床、吸氧、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、糾正心力衰竭等。低劑量組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上將50 mg 阿替普酶與50 ml注射用生理鹽水混合后采用注射泵持續(xù)靜脈滴注2 h。高劑量組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用注射泵持續(xù)靜脈滴注100 mg阿替普酶2 h。靜脈滴注結(jié)束后每隔4 h檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT），當(dāng)APTT增加至正常值的2倍時(shí)，靜脈滴注0.01 ml/kg低分子肝素，每12 h靜脈滴注1次。所有患者采用低分子肝素治療2 d后給予華法林治療，初始劑量為3~5 mg，保持與低分子肝素重疊治療4~5 d。當(dāng)連續(xù)2~3 d凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time-international normalized ratio，PT-INR）達(dá)到2~3或PT延長(zhǎng)至1.5~2.5倍時(shí)結(jié)束使用低分子肝素治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效

參照《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》[9]并結(jié)合患者的臨床癥狀、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）肺動(dòng)脈造影檢查對(duì)兩組患者治療后的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。治愈：呼吸困難等臨床癥狀基本消失，肺動(dòng)脈收縮壓低于29.93 kPa，CT肺動(dòng)脈造影顯示1個(gè)完全再通、遺留的堵塞肺血管；顯效：臨床癥狀顯著改善，肺動(dòng)脈再通率不低于75%，肺動(dòng)脈收縮壓下降幅度不低于29.93 mmHg；有效：肺動(dòng)脈再通率為25%~75%，9.98 mmHg﹤肺動(dòng)脈收縮壓下降幅度﹤29.93 mmHg；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重，CT肺動(dòng)脈造影顯示缺損肺段數(shù)量無(wú)明顯變化，肺動(dòng)脈再通率低于25%甚至堵塞血管增多，肺動(dòng)脈收縮壓下降幅度不超過(guò)9.98 kPa甚至加重。治療總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 凝血功能指標(biāo)

采集兩組患者治療前、治療后60 min的空腹靜脈血5 ml，采用免疫比濁法檢測(cè)血液中的APTT、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平和D-二聚體（D-dimer，D-D）水平。

1.3.3 心功能指標(biāo)和右心室參數(shù)

應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀檢查并比較兩組患者治療前、治療后60 min的右心室參數(shù)，包括肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，SPAP）、右心室舒張期橫徑（right ventricular diastolic transverse diameter，RVDD）與左心室舒張期橫徑（left ventricular diastolic transverse diameter，LVDD）的比值、右心室Tei指數(shù)，探頭頻率為3.5 MHz。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者的心功能指標(biāo)[血清N終端腦鈉肽（N-terminal brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）]水平。

1.3.4 出血情況

治療結(jié)束后，對(duì)兩組患者均隨訪2個(gè)月，觀察兩組患者的出血情況，包括消化道出血、腦出血、咯血、局部出血（如牙齦出血、穿刺部位出血）、血尿，并比較兩組患者的出血總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

低劑量組和高劑量組患者的治療總有效率分別為90.00%（18/20）和88.46%（23/26），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后60 min，兩組患者的D-D水平均低于本組治療前，INR、FIB水平均高于本組治療前，APTT長(zhǎng)于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；治療后60 min，高劑量組患者的D-D水平低于低劑量組患者，INR、FIB水平均高于低劑量組患者，APTT長(zhǎng)于低劑量組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與高劑量組治療后60 min比較，bP<0.05

高劑量組（n=26）指標(biāo)時(shí)間低劑量組（n=20）D-D（μg/L）治療前1314.29±14.101322.24±14.03治療后60 min 372.20±3.98a b 364.14±3.81a INR治療前 1.08±0.14 1.14±0.13治療后60 min 2.12±0.23a b 2.35±0.27a FIB（×109/L）治療前 2.90±0.33 2.84±0.32治療后60 min 3.22±0.33a b 3.44±0.36a APTT（s）治療前 16.29±1.75 16.34±1.72治療后60 min 19.12±2.13a b 23.24±2.45a

2.3 心功能指標(biāo)和右心室參數(shù)的比較

治療前，兩組患者的NT-pro BNP水平、右心室Tei指數(shù)、SPAP、RVDD/LVDD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后60 min，兩組患者的NT-pro BNP水平、右心室Tei指數(shù)、SPAP、RVDD/LVDD均低于本組治療前，且高劑量組患者的NT-pro BNP水平、右心室Tei指數(shù)、SPAP、RVDD/LVDD均低于低劑量組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者心功能指標(biāo)和右心室參數(shù)的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者心功能指標(biāo)和右心室參數(shù)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與高劑量組治療后60 min比較，bP<0.05

指標(biāo)時(shí)間低劑量組（n=20）高劑量組（n=26）NT-pro BNP（ng/ml）治療前635.34±65.28640.01±66.11治療后60 min 36.24±3.70a b 34.02±3.48a右心室Tei指數(shù)治療前 0.64±0.08 0.68±0.09治療后60 min 0.47±0.06a b 0.32±0.05a SPAP（mmHg）治療前 71.11±8.02 71.26±7.98治療后60 min 55.80±6.12a b 51.15±5.68a RVDD/LVDD治療前 1.26±0.16 1.30±0.18治療后60 min 0.92±0.12a b 0.71±0.09a

2.4 治療后出血情況的比較

治療后，低劑量組患者的出血總發(fā)生率為20.00%（4/20），高劑量組患者的出血總發(fā)生率為42.31%（11/26），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表5）

表5 兩組患者治療后出血情況[n（%）]

3 討論

流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，中國(guó)APE的發(fā)病率為0.26‰~1.45‰，短期病死率為1.9%~6.6%[10-11]。即使臨床診斷技術(shù)不斷進(jìn)步，但APE的臨床表現(xiàn)具有多樣性，故仍需重視其早期診斷和及時(shí)治療[12]，臨床常采用抗凝治療、介入治療、手術(shù)治療、溶栓治療等方式，其中，溶栓治療可迅速溶解部分或全部血栓，使APE治療更加簡(jiǎn)便、迅速、安全、有效。阿替普酶是一種血栓溶解藥物，溶栓作用局限于血栓形成部位，特異性更強(qiáng)，具有安全、高效的特點(diǎn)。葉蕊等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量阿替普酶導(dǎo)管下溶栓治療對(duì)有系統(tǒng)性溶栓禁忌或系統(tǒng)性溶栓失敗的APE患者安全、有效。史娜和原朵朵[14]的研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶聯(lián)合抗凝治療可顯著改善APE患者的心臟功能和凝血功能。本研究中，兩種劑量阿替普酶的治療效果無(wú)顯著差異的原因可能是因?yàn)楸狙芯窟x取的樣本量較小，后續(xù)應(yīng)加大樣本量進(jìn)行深入的研究。本研究通過(guò)使用不同劑量的阿替普酶治療APE，分析其臨床療效、出血情況以及對(duì)凝血功能、右心室功能的影響，結(jié)果顯示，兩種劑量阿替普酶的治療效果無(wú)明顯差異，均可改善APE患者的凝血功能，防止血栓的形成，但高劑量阿替普酶對(duì)患者凝血功能和右心室功能的影響較大，表明100 mg的阿替普酶起效更快，可在最短時(shí)間內(nèi)改善患者的各項(xiàng)臨床癥狀和凝血功能，提高右心室功能。阿替普酶通過(guò)迅速溶解血栓和恢復(fù)肺組織再灌注，從而改善肺栓塞導(dǎo)致的右心功能不全[15]。凝血功能可反映血漿中可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白的功能，當(dāng)機(jī)體血液呈高凝狀態(tài)或發(fā)生血栓性疾病時(shí)，APTT縮短；當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)失血、外傷、感染時(shí)FIB水平有所升高[16]；正常人體內(nèi)的D-D濃度﹤0.3 mg/L，血栓形成、外傷、惡性腫瘤等均會(huì)導(dǎo)致其升高[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后60 min，兩組患者的D-D水平均低于本組治療前，INR、FIB水平均高于本組治療前，APTT長(zhǎng)于本組治療前，且高劑量組患者的D-D水平低于低劑量組患者，INR、FIB水平均高于低劑量組，APTT長(zhǎng)于低劑量組，表明阿替普酶治療APE可改善患者的凝血功能，防止血栓形成。分析原因可能是溶栓治療影響了凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)之間的平衡，導(dǎo)致凝血功能指標(biāo)發(fā)生變化，使用大劑量的阿替普酶治療后60 min能夠?qū)е吕w維蛋白原降解產(chǎn)物水平明顯升高，APTT明顯延長(zhǎng)，提示阿替普酶對(duì)凝血系統(tǒng)的影響存在計(jì)量依賴性。阿替普酶可溶解血管中纖維蛋白聚合體形成的血栓，降低血液黏稠度，減少血小板聚集[18]。阿替普酶的半衰期短，溶栓速度快，且劑量越大，溶栓速度越快，大量被溶解后的血栓碎片隨著肺動(dòng)脈終末段流動(dòng)，從而使肺動(dòng)脈收縮壓降低。然而，阿替普酶是一種纖溶酶原激活劑，不得不考慮其帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)。大劑量阿替普酶可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失衡，引發(fā)出血，而本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后出血的總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于本研究納入的樣本量較小。本研究存在一定的不足，樣本量小，且未對(duì)一次溶栓質(zhì)量失敗而接受二次溶栓治療的患者的治療效果進(jìn)行分析，后續(xù)應(yīng)通過(guò)開(kāi)展更加深入的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，不同劑量的阿替普酶治療APE的療效相當(dāng)，高劑量（100 mg）阿替普酶見(jiàn)效更快，可顯著改善APE患者的凝血功能和右心室功能，值得臨床推廣。