楊啟帆，楊鎮(zhèn)瑋，白 超，羅 軍

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血管甲狀腺外科，新疆 烏魯木齊 830054

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是常見的慢性代謝病，已經(jīng)成為全球性公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重威脅人類的健康[1-2]。在中國，2020年估計60歲以上老年糖尿病患者已達(dá)到7813萬，患病知曉率、診斷率和治療率均較低[3]，導(dǎo)致諸多并發(fā)癥發(fā)生。糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約25%的糖尿病患者會發(fā)生不同程度的糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU），其中，超過50%的患者會發(fā)生感染，20%的患者因中重度感染而截肢，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量[4]。因此，對糖尿病足的早期識別及針對性防治對于促進(jìn)健康、減少醫(yī)療負(fù)擔(dān)等具有重要意義。近年來，隨著對醫(yī)療大數(shù)據(jù)認(rèn)識的不斷提升、對臨床數(shù)據(jù)挖掘（data mining，DM）的不斷深入，機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）算法能夠?qū)膊〉陌l(fā)生和預(yù)后等進(jìn)行預(yù)測[5-7]，在影響因素篩選和模型預(yù)測效能等方面已得到廣泛認(rèn)可。本文對國內(nèi)外關(guān)于ML算法在糖尿病足診斷和預(yù)后預(yù)測方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期對糖尿病足的預(yù)防、診斷及治療提供借鑒。

1 ML概述

ML是人工智能（artificial intelligence，AI）的一個子領(lǐng)域。自20世紀(jì)80年代末至今，ML在預(yù)測、推薦、自然語言識別與分類、語音識別、圖像和視覺等領(lǐng)域廣受關(guān)注[8]。ML的發(fā)明始于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)誤差反向傳播（back propagation，BP）算法，該算法模擬生物體的自然神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，具有對任意復(fù)雜的模式進(jìn)行分類的能力和優(yōu)良的多維函數(shù)映射能力，可處理復(fù)雜的非線性問題[9]，從而發(fā)揮預(yù)測作用。然而，由于多層網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練困難，在實際使用中最初的算法僅含有一層隱藏層節(jié)點[10]，故此時ML主要以淺層學(xué)習(xí)為主。20世紀(jì)90年代，各種淺層學(xué)習(xí)模型被逐步提出。支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）是一種監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，可用于回歸分析和二分類問題，它減少了經(jīng)驗分類所產(chǎn)生的誤差，并增加了裕度，也被稱為最大裕度分類器[11]。決策樹模擬了樹狀圖結(jié)構(gòu)，通過C4.5、C5.0等算法使用信息增益率進(jìn)行選擇，由根節(jié)點開始逐步分類，最終到達(dá)最后一層葉節(jié)點。決策樹可處理連續(xù)型或離散性數(shù)據(jù)，但已被證明可能出現(xiàn)過擬合[12]。隨機(jī)森林（random forest，RF）算法由多棵決策樹構(gòu)成，最終分類結(jié)果取決于生成的各決策樹投票結(jié)果，對于決策樹模型泛化能力弱的問題可較好地解決，總體預(yù)測效能較高[13]，是近年來較熱門的算法，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域。樸素貝葉斯模型使用堅實的概率統(tǒng)計原理對數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類，并將先驗概率和后驗概率相結(jié)合，減少主觀偏見和過擬合現(xiàn)象[14]，但當(dāng)變量間相互聯(lián)系時，它的處理性能較弱，當(dāng)出現(xiàn)多重共線性等因素時，其分類效果降低。Logistic回歸（Logistic regression，LR）、K-近鄰算法（K-nearest neighbor，KNN）、Lasso回歸等算法，由于隱層節(jié)點較少，均被認(rèn)為屬于淺層學(xué)習(xí)。2006年，Hinton和Salakhutdinov[15]首次將深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）用于優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，使ML進(jìn)入DL領(lǐng)域，后續(xù)的諸多研究將以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）為代表的DL人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法引入醫(yī)學(xué)影像識別和臨床預(yù)測[16-17]、心電圖自動診斷[18]等領(lǐng)域，但目前對糖尿病足的圖像識別技術(shù)尚處于起步階段。總體而言，在臨床預(yù)測模型的研究中，各種ML算法起到了“分類”和“回歸”的作用?！胺诸悺笔侵冈谟行У臄?shù)據(jù)清洗后，根據(jù)輸入的變量對結(jié)局的影響，從不同ML算法角度對變量進(jìn)行分類，從而篩選出對結(jié)局影響較大的變量?！盎貧w”是指通過ML算法根據(jù)篩選出的變量擬合出回歸模型，從而對結(jié)局進(jìn)行預(yù)測。

2 基于ML算法的糖尿病足預(yù)測模型研究現(xiàn)狀

2.1 預(yù)測糖尿病足的發(fā)生

在糖尿病足診斷模型的研究方面，Nanda等[5]選取2019年1—12月就診的T2DM患者進(jìn)行了單中心前瞻性隊列研究，包括80例糖尿病足患者和80例非糖尿病足患者，通過多種單一分類器和集成分類器構(gòu)建糖尿病足診斷和DFU嚴(yán)重程度預(yù)測模型，結(jié)果顯示，RF算法構(gòu)建的糖尿病足診斷模型的受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）高達(dá)0.969，靈敏度高達(dá)95.0%；多項式核函數(shù)的SVM模型（SVM-polyK）的AUC為0.938，靈敏度、特異度均為93.8%，預(yù)測準(zhǔn)確度為93.8%，表現(xiàn)出良好的預(yù)測效能。在DFU嚴(yán)重程度預(yù)測模型中，RF算法構(gòu)建的DFU嚴(yán)重程度預(yù)測模型ROC的AUC高達(dá)0.918，但KNN模型的預(yù)測準(zhǔn)確度為71.8%，高于RF模型的70.5%。RF和KNN聯(lián)合建模的AUC可達(dá)0.944，準(zhǔn)確度為76.5%，優(yōu)于單一分類器。Stefanopoulos等[19]回顧性研究了美國住院患者的大數(shù)據(jù)，2008—2014年共有326 853例DFU患者，并通過基于決策樹模型的條件推理樹對與DFU發(fā)生有關(guān)的預(yù)測因素進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，最終納入6個變量，其中，蜂窩織炎和Charcot關(guān)節(jié)病是導(dǎo)致DFU發(fā)生的獨立危險因素（P﹤0.01）。6個變量構(gòu)建的DFU診斷模型的靈敏度、特異度、AUC和準(zhǔn)確度分別為80.6%、78.3%、0.880和79.8%，預(yù)測性能良好。Jian等[20]的回顧性研究收集了884例至少合并一種并發(fā)癥的糖尿病患者的臨床資料，按照是否存在單一并發(fā)癥設(shè)置二分類結(jié)局變量并進(jìn)行ML建模，結(jié)果顯示，在糖尿病足方面，XGBoost集成算法顯示出最優(yōu)的預(yù)測效能，預(yù)測準(zhǔn)確度高達(dá)97.8%，但模型訓(xùn)練時間較單一分類器明顯延長。國內(nèi)主要通過LR算法對糖尿病足的發(fā)生情況進(jìn)行研究。Wang等[21]的研究回顧性收集了1950例T2DM患者的臨床資料，采用簡單交叉驗證法將數(shù)據(jù)集按照7:3的比例分為訓(xùn)練集和驗證集，通過LR算法篩選糖尿病足發(fā)生的獨立危險因素并構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗證集的AUC分別為0.806和0.857，表明模型區(qū)分度良好，但均低于上述研究[5,19]中RF、決策樹算法得出的預(yù)測模型。謝曉冉等[22]的研究通過Lasso回歸算法篩選出對糖尿病足影響較大的11個預(yù)測因子，并代入多因素LR模型中，所構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型的AUC高達(dá)0.996，外部驗證的AUC高達(dá)0.928，校準(zhǔn)曲線重合良好，提示模型區(qū)分度、校準(zhǔn)度均較高，提示研究者可發(fā)揮ML算法的分類功能，從算法層面篩選更多對糖尿病足具有診斷意義的潛在因子，從而有助于糖尿病足的防治與臨床決策的制訂。

2.2 預(yù)測糖尿病足的預(yù)后

Xie等[23]的研究回顧性收集了618例DFU患者的臨床資料，運用LightGBM算法構(gòu)建了包含37個輸入變量的DFU非截肢、DFU小截肢和DFU大截肢多分類預(yù)測模型，結(jié)果顯示，模型預(yù)測非截肢的靈敏度、特異度、AUC分別為95.0%、69.6%和0.900，預(yù)測小截肢的靈敏度、特異度、AUC分別為64.3%和94.5%和0.850，預(yù)測大截肢的靈敏度、特異度、AUC分別為33.3%、97.3%、0.860，表現(xiàn)出總體良好的預(yù)測效能，但該模型預(yù)測非截肢的特異度以及小截肢、大截肢的靈敏度均不高，仍有進(jìn)一步提升的空間。一項來自丹麥的研究納入了246 705例糖尿病患者，使用RF和LR分別構(gòu)建發(fā)生截肢事件年限的預(yù)測模型，結(jié)果顯示，各時間點RF模型的AUC均高于LR模型，顯示出RF算法的優(yōu)越性[24]。亦有國內(nèi)研究指出ML算法優(yōu)于傳統(tǒng)建模方法。陳靜等[25]的研究通過BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遺傳算法優(yōu)化的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與傳統(tǒng)COX比例風(fēng)險模型構(gòu)建糖尿病足患者截肢及生存預(yù)后的預(yù)測模型，結(jié)果顯示，兩種BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型的預(yù)測性能均高于COX比例風(fēng)險模型，且兩種BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測性能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。Deng等[7]的研究通過XGBoost算法和COX回歸等統(tǒng)計學(xué)方法評估高血糖危象及其他危險因素對DFU患者死亡率的影響，結(jié)果顯示，兩種方法均顯示出高血糖危象是造成DFU患者死亡的獨立危險因素，其中，XGBoost算法所構(gòu)建模型預(yù)測的靈敏度、特異度、AUC和準(zhǔn)確度分別為54.0%、78.0%、0.680和69.0%，未對傳統(tǒng)模型的評價指標(biāo)進(jìn)行報道。在預(yù)測DFU的愈合情況方面，Margolis等[26]的研究選取207例DFU患者進(jìn)行了前瞻性隊列研究，分別用Lasso回歸和傳統(tǒng)LR分析了DFU患者治療16周后的愈合情況，將傳統(tǒng)單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的5個變量全部納入多因素LR模型中，AUC僅為0.725，且潰瘍面積、潰瘍持續(xù)時間之間的相互作用明顯。僅納入這兩個變量時，多因素LR預(yù)測模型的AUC為0.705；運用Lasso回歸篩選出的4個變量（潰瘍持續(xù)時間、潰瘍面積、體重指數(shù)和下肢動脈血供）較傳統(tǒng)方法更加精簡，且該組變量所構(gòu)建模型的AUC為0.721。上述研究在體現(xiàn)ML模型高預(yù)測效能的同時亦提示傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)方法與ML模型各有其優(yōu)勢和局限性，可能可以在研究實踐中加以結(jié)合，形成互補(bǔ)。關(guān)于各種ML算法與傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)方法構(gòu)建預(yù)測模型的效能差異仍存在爭議，有待進(jìn)一步研究。

3 DL識別糖尿病足圖像

3.1 糖尿病足圖像分割

Goyal等[27]的研究首次將基于CNN的卷積層應(yīng)用于DFU圖像的識別，稱為DFUNet，該研究構(gòu)建了基于單個卷積層和并行卷積層的傳統(tǒng)CNN模型，用于提取多個圖像特征，從而區(qū)分正常皮膚和潰瘍皮膚，在對292幅圖像的識別中，該模型的AUC高達(dá)0.961。Alzubaidi等[28]的研究對DFUNet層級結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，基于754幅DFU圖像構(gòu)建了DFU QUTNet模型，其架構(gòu)有利于誤差的梯度下降和反向傳播，收斂性強(qiáng)，結(jié)合SVM和KNN進(jìn)一步訓(xùn)練模型后，該模型對小面積DFU的識別能力優(yōu)于DFUNet。為了解決傷口圖像采集不標(biāo)準(zhǔn)、光線條件不受控、傷口邊界確定困難的問題，Wang等[29]的研究運用關(guān)聯(lián)分層隨機(jī)場（associative hierarchical random field，AHRF）識別不同外界條件下拍攝的DFU圖像，發(fā)現(xiàn)AHRF架構(gòu)識別DFU的靈敏度、特異度分別可高達(dá)0.844和0.955，均優(yōu)于條件隨機(jī)場（conditional random field，CRF）架構(gòu)。在對糖尿病足的足底紅外熱成像圖的研究中，Arteaga-Marrero等[30]的研究比較了不同算法對糖尿病患者足底紅外熱成像的圖像分割性能，認(rèn)為基于CNN的U-Net架構(gòu)在靈敏度、特異度方面具有優(yōu)秀的性能和穩(wěn)定性。

3.2 預(yù)測糖尿病足缺血和感染

在糖尿病足缺血和感染的識別方面，Goyal等[31]的研究構(gòu)建了基于1459幅圖像訓(xùn)練的二分類集成CNN模型，用少量人工標(biāo)記的超像素來表達(dá)圖像特征，從而劃分感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），對缺血和感染的預(yù)測準(zhǔn)確度分別達(dá)90%和73%，該模型對復(fù)雜的非標(biāo)準(zhǔn)DFU創(chuàng)面的識別仍依靠人工標(biāo)記ROI，對非標(biāo)準(zhǔn)DFU圖像的深度和面積識別性能不強(qiáng)。Das等[32]的研究提出了基于深度CNN的ResNet網(wǎng)絡(luò)，該模型包括不重復(fù)的殘差塊、2D卷積、批標(biāo)準(zhǔn)化以及結(jié)合Leaky ReLU激活函數(shù)的跳躍連接等，結(jié)果顯示，具有7個殘差塊的深網(wǎng)絡(luò)（Res7Net）預(yù)測糖尿病足感染的AUC高達(dá)0.890，在糖尿病足缺血識別方面具有4個殘差塊的深網(wǎng)絡(luò)（Res4Net）表現(xiàn)更優(yōu)，AUC為0.997，總體預(yù)測性能達(dá)到較高水平。Al-Garaawi等[33]的研究創(chuàng)新性地將用于人臉識別的二值映射規(guī)則用于識別DFU圖像紋理特征，以豐富輸入CNN的圖像信息內(nèi)涵，結(jié)果顯示，該方法識別DFU的AUC高達(dá)0.981，在評估感染方面的AUC高達(dá)0.995，在評估缺血方面的AUC為0.820。Han等[34]的研究基于YOLO v3算法開發(fā)了對DFU的Wagner分級實時監(jiān)測和定位的Single-stage模型，該模型具有更快的運行速度和更高的檢測精度，預(yù)測準(zhǔn)確度高達(dá)91.95%，并可運用于智能手機(jī)等移動設(shè)備，為糖尿病足的智能監(jiān)測提供了新的思路。

3.3 足底溫度監(jiān)測

糖尿病患者異常的足底溫度可能是足部疾病出現(xiàn)的早期征兆[35]，發(fā)生感染和缺血將導(dǎo)致皮膚溫度上升或下降，但接觸式測溫板容易受到環(huán)境溫度和材料導(dǎo)熱的影響。近年來，基于DL的糖尿病足皮膚溫度監(jiān)測逐漸受到重視。Cruz-Vega等[36]的研究基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和SVM構(gòu)建了一種新的DF溫度記錄系統(tǒng)（DFTNet），其識別了5種典型足底熱成像圖，平均靈敏度、特異度、AUC和準(zhǔn)確度分別為95.3%、93.7%、94.5%和94%，優(yōu)于傳統(tǒng)CNN構(gòu)架的AlexNet和GoogleNet，提示該模型對不同級別的糖尿病足具有良好的區(qū)分度。Khandakar等[37]的后續(xù)研究指出，訓(xùn)練DFTNet使用的5種典型足底熱成像圖在不同級別糖尿病足的病變典型性方面存在爭議，另提出使用無監(jiān)督學(xué)習(xí)分類器結(jié)合CNN從足底熱成像圖中自動提取圖像特征，使用主成分分析對特征進(jìn)行降維，最后使用k-均值聚類算法對圖像特征進(jìn)行分類，得到的分類特征繼續(xù)納入不同的ML算法，最終將糖尿病足底熱成像圖按嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度，結(jié)果顯示，該模型通過足底熱成像圖評估糖尿病足嚴(yán)重程度的性能與使用圖像增強(qiáng)的2D CNN模型相當(dāng)，均可對早期糖尿病足進(jìn)行可靠的危險分層。

4 小結(jié)與展望

隨著對醫(yī)療大數(shù)據(jù)認(rèn)識的加深，DM越來越受重視。本文在應(yīng)用層面對ML算法用于糖尿病足的診斷和預(yù)測進(jìn)行了綜述，各種ML算法在大數(shù)據(jù)領(lǐng)域具有獨特的應(yīng)用優(yōu)勢，但在算法層面亦有其固有的局限性，導(dǎo)致模型的可解釋性欠佳。未來研究可將ML算法與傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行結(jié)合，相互補(bǔ)充，為糖尿病足的治療決策提供多維度的證據(jù)支持，從而改善糖尿病足的治療效果和預(yù)后。