董艷珍，宋滄桑*，李興德，劉璐（. 昆明市第一人民醫(yī)院藥學部，昆明 650000；2. 大理大學藥學院，云南 大理 67000）

國家集中帶量采購（以下簡稱集采）政策通過以量換價，藥價明顯降低，減輕了患者的藥費負擔。然而，大幅度降價，使有些醫(yī)師和患者主觀上對集采藥品的臨床療效和安全性存在質疑[1-2]。藥品臨床綜合評價是藥品供應保障決策的重要技術工具，在藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的背景下，積極組織開展集采藥品臨床綜合評價工作至關重要[3]。因此綜合評價集采藥品在真實世界中的臨床使用證據(jù)，明確集采藥品在臨床疾病診治中的應用效果，從而打消臨床及患者對集采藥品的疑慮，提高對集采藥品的認同度和接受度，是保障科學、合理、安全用藥的重要支撐。

基于此，本研究擬梳理我國藥品臨床綜合評價指南共識，同時回顧集采藥品臨床綜合評價文獻，探索集采藥品臨床綜合評價體系，以期為集采藥品的合理應用提供參考。

1 藥品臨床綜合評價指南共識

近年藥品臨床綜合評價快速發(fā)展，國家多個政策性文件陸續(xù)發(fā)布[4-5]，均明確要做好藥品臨床綜合評價工作。同時多個指南和共識發(fā)布[3，5-22]，詳細介紹了評價設計、評價方法、評價維度、評價流程、質量控制等內容，為評價工作提供全面、系統(tǒng)、權威的技術規(guī)范和流程引導，減少評價實施者的設計和實施負擔，節(jié)約評價過程中的成本和時間，對獲得高質量臨床綜合評價結果具有重要的支撐作用，詳見表1。這些指南共識發(fā)布集中在2021—2022年，說明藥品臨床綜合評價在藥品合理應用中的重要性愈加凸顯。指南共識中既包含指導藥品快速評價與遴選的量化評分細則，也有基于完整證據(jù)的綜合評價流程，供評價者臨床實際決策選擇。

表1 我國藥品臨床綜合評價指南共識Tab 1 Guidelines and consensus for clinical comprehensive evaluation of drugs in China

2 集中帶量采購政策下的藥品臨床綜合評價

2.1 藥品集中帶量采購政策

藥品集中帶量采購政策是對既往藥品集中采購制度的重大改革，目的是讓人們以比較低廉的價格用上質量更高的藥品，通過帶量采購，以量換價，為群眾就醫(yī)減負。目前第7批集采已落地執(zhí)行，涉及31個治療類別，包括高血壓、糖尿病、抗感染等常見病、慢性病用藥，以及肺癌、肝癌等重大疾病用藥，擬中選藥品平均降價48%。例如，通過集采，糖尿病患者常用藥阿卡波糖片（拜唐蘋）每盒價格從61.29元下降至5.42元，降幅91%；治療肝癌的一線靶向藥物侖伐替尼膠囊，集采后每粒平均價格從108元下降到18元，一個治療周期可節(jié)約費用8100元，使需要治療的患者得到充分的用藥保障[23]。

然而，隨著集采制度化、常態(tài)化實施，質量和價格問題凸顯。集采降低藥品虛高價格后，人們對中選藥品的質量非常關注，并產生一些質疑：在低廉的價格壓力下集采藥品質量是否會打折扣？通過一致性評價的集采仿制藥與原研藥是否具有臨床等效性？臨床療效與安全性如何？其次，中選藥品大多是仿制藥，原研藥種類較少，受帶量采購的影響，中選藥品價格的降低會帶動非中選藥品降價，使藥品價格整體普遍下降，很多患者有“仿制藥不如原研藥”的認識，在這種情況下更傾向于使用原研藥和進口藥，而對中選藥品接受度不高，但醫(yī)院需要完成中選藥品的帶量任務，會減少對原研藥的采購，導致患者需求難以充分滿足。此外，醫(yī)師在患者對集采藥品的選擇上起重要作用，非集采品種在醫(yī)院長時間使用，醫(yī)師對其安全性和有效性較為了解，形成固定用藥習慣，對集采藥品的有效性、安全性持謹慎態(tài)度，導致使用集采藥品的積極性欠佳。吳雅蘭等[1]調查門診患者對國家集采藥品政策的認知情況、使用意向及患者拒絕低價中標國家集采藥品的原因，結果顯示111例患者（111/297）拒絕低價集采藥品，最主要原因是認為價格太低，藥品質量難以保證?；颊哒J知存在偏差，以及認可程度不高，阻礙集采政策的常態(tài)化、制度化推進。另一項調研也發(fā)現(xiàn)患者對藥品治療效果的敏感度遠高于價格敏感度[24]?？梢娽t(yī)師和患者較關注集采藥品在降低價格的同時是否能保證藥品質量及療效，是否做到真正意義上的質量優(yōu)先。

針對公眾關注的集采中選藥品質量問題，國家藥監(jiān)局多措并舉，加強質量監(jiān)管，確保中選藥品降價不降質。由于仿制藥具有一定的價格優(yōu)勢，集采藥品多以仿制藥為主，國家同時加強了仿制藥一致性評價的評審。藥品一致性評價包括藥學等效性和生物學等效性評價，但通過一致性評價，也只能說明它與原研藥具有生物等效性，并不等于臨床等效性。因仿制藥上市前缺乏Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期大量臨床數(shù)據(jù)積累，安全性可能無法達到原研藥的高度。因此有必要開展藥品臨床綜合評價，觀察集采藥品臨床療效和安全性，以真實世界數(shù)據(jù)推動集采藥品的遴選和合理使用，為國家政策和臨床決策提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

2.2 集采藥品臨床綜合評價

2.2.1 醫(yī)療機構集采藥品管理專家共識 2022年6月山東省發(fā)布《集中帶量采購政策下山東省調脂藥物臨床綜合評價藥學專家共識》[3]，采用百分制量化評估法，首次針對涉及集采的調脂藥物開展快速臨床綜合評價，根據(jù)分值形成不同推薦級別，有助于醫(yī)療機構在集中帶量采購背景下合理配備和使用調脂藥物。《醫(yī)療機構國家組織集中采購藥品管理中國專家共識》[25]、《醫(yī)療機構抗菌藥物集中帶量采購管理專家共識》[26]，以及山東省、遼寧省、北京市等醫(yī)療機構落實藥品集中采購政策專家共識相繼發(fā)布[27-29]，其中均提及鼓勵醫(yī)療機構在集采藥品的管理中開展臨床綜合評價，探索并完善集采中選藥品臨床評價體系，從臨床實際用藥需求出發(fā)，充分利用各級醫(yī)療衛(wèi)生機構的真實世界數(shù)據(jù)，綜合評估集中帶量采購藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性等多維證據(jù)。以評價結果作為指導藥品集采的重要依據(jù)，可以促進集采藥品的合理使用，為全國集采政策實施提供科學的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持，切實有效地推動藥品集中帶量采購落地工作。

2.2.2 國家指導下的大型集采藥品真實世界研究

在國家醫(yī)保局指導下，北京市20家大型三甲醫(yī)院圍繞第一批集采的14個中選藥品，開展時間跨度長達2年、用藥患者樣本量超過11萬例的臨床療效及安全性的真實世界研究[30]。涉及心腦血管（抗血小板、降壓、降脂）、神經(jīng)精神（抑郁癥、精神分裂癥、癲癇）、慢性乙型病毒肝炎（恩替卡韋）、腫瘤和麻醉劑5大類藥品。每個藥品的研究都納入了成百上千個真實世界的臨床樣本，并根據(jù)臨床指南及醫(yī)院信息系統(tǒng)的大數(shù)據(jù)，選擇具有針對性的評價指標，來對原研藥和集采仿制藥進行對比研究：有效性指標如血壓、血脂、病毒血清轉換率、臨床緩解率等，安全性指標如肝功能、腎功能、血液毒性等。同時在統(tǒng)計分析時，采取相應措施控制樣本組之間的偏倚，如傾向性評分匹配等，使組間具有可比性，提高了研究結果的可信度。研究結果于2021年陸續(xù)發(fā)布[31-39]，評價顯示，在臨床真實診療環(huán)境中，14個集采中選仿制藥與原研藥在臨床療效和使用上等效，不良反應差異無統(tǒng)計學意義，部分藥品安全性優(yōu)于原研藥；患者使用仿制藥后用藥依從性也很高，提出換為原研藥的情況很少；因療效達不到預期效果、需更換為其他藥物的發(fā)生概率和原研藥基本持平。

2.2.3 其他學者的研究 黃炎清等[40]對260例長期服用國產恩替卡韋治療產生完全病毒學應答的慢性乙型病毒性肝炎患者隨訪以評估集采藥物療效與安全性。156例患者換用集采恩替卡韋治療，24周及48周時分析病毒學應答指標變化情況，數(shù)據(jù)顯示集采恩替卡韋的療效和安全性與國產恩替卡韋相當，隨訪觀察期內所有患者均未出現(xiàn)藥物相關不良反應及檢測結果異常。特別值得關注的是，隨著集采工作在全國展開，越來越多抗菌藥物納入集采范疇。集采中抗菌藥物是國內消耗量最大的藥物，且具有特殊性，治療基礎是對細菌的抗菌活性強弱，臨床使用不等效的仿制抗菌藥物不僅可能導致治療失敗，更可能導致細菌耐藥的發(fā)生[41]。多個學者對集采抗菌藥物療效和安全性展開了評價，張旭東等[42]結果證實集中采購莫西沙星注射液在價格大幅度降低的同時，治療肺部感染的有效率也基本能達到非集中采購和進口藥物標準，且未發(fā)現(xiàn)較嚴重的不良反應，為低收入患者提供了更多的選擇，這與龐婕等[43]的研究是一致的。許惠溢等[44]經(jīng)藥物經(jīng)濟學研究發(fā)現(xiàn)集采中選用的頭孢呋辛對比原研產品具有更高的成本-效果優(yōu)勢。魯虹等[45]發(fā)現(xiàn)在相同人群和相同給藥方案時，注射用美羅培南省集采和進口品種的血漿濃度差異無統(tǒng)計學意義，得出不能因價格低廉，懷疑省集采品種血藥濃度比進口品種低、臨床療效欠佳而加大劑量使用的結論。

綜上，以上真實世界研究證明集采藥品在降低價格的同時保證了藥品質量及療效，與原研藥沒有臨床應用區(qū)別，確保降價不降質，醫(yī)師和患者都可以放心選擇和使用。也證明運用真實世界數(shù)據(jù)對集采藥品做綜合評價的必要性，對回復各方對集采藥品、國產仿制藥的疑慮以及對集采政策的持續(xù)推進和改進有重要的意義。歸納發(fā)現(xiàn)因集采藥品多數(shù)為國產仿制藥，常與同品種原研藥進行對比，多聚焦在有效性、安全性、經(jīng)濟性三個重要維度。另外，發(fā)現(xiàn)集采藥品臨床綜合評價的數(shù)據(jù)來源多是回顧性收集真實世界臨床患者用藥信息，如醫(yī)院電子信息病歷系統(tǒng)、醫(yī)院處方數(shù)據(jù)等。基于真實世界數(shù)據(jù)的集采藥品評價及證據(jù)可反映集采藥品在患者中的真實治療情況。我國多個指導原則支持真實世界證據(jù)應用在藥品研發(fā)、審評、使用、評價等流程中，涉及真實世界研究設計、數(shù)據(jù)來源及適用性、數(shù)據(jù)治理（信息保護與數(shù)據(jù)安全、數(shù)據(jù)提取、清洗、轉化、傳輸與儲存）、偏倚考慮、統(tǒng)計分析計劃、質量控制等，為真實世界數(shù)據(jù)更好轉化為證據(jù)提供指導[46-48]。

3 小結

集采政策是一項國家高度重視的利國惠民的改革創(chuàng)新舉措。隨著集采工作常態(tài)化制度化開展，相關部門應加強藥品臨床綜合評價的學習培訓，建立相應真實世界數(shù)據(jù)庫，持續(xù)開展大規(guī)模、多中心的集采中選藥品真實世界研究，為臨床醫(yī)師和患者放心使用集采藥品提供參考，為集采政策更好地推進與實施提供有力的循證數(shù)據(jù)支持。