高樹(shù)會(huì),高海祥,閆 莉,許金偉,張桂彬

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型,占所有肺癌的85%,其發(fā)病率和死亡率均為惡性腫瘤首位[1]。75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期,5年生存率很低[2]。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)是NSCLC受累胸膜后出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、咳嗽為主要臨床癥狀的并發(fā)癥,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且極易誘發(fā)肺部感染,從而增加了治療難度及影響預(yù)后[3]。目前,臨床上治療肺癌患者M(jìn)PE多為向胸膜腔內(nèi)注入含鉑類(lèi)化療藥、抗血管生成藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等,能夠殺滅部分癌細(xì)胞、減少胸腔積液[4]。但存在明顯的神經(jīng)毒性、腎毒性、損傷免疫功能等問(wèn)題[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥抗腫瘤具有多靶點(diǎn)、多途徑優(yōu)勢(shì),并可降低藥物的不良反應(yīng)和耐藥性[6]。欖香烯主要提取自郁金,臨床研究發(fā)現(xiàn),其可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化,對(duì)激活機(jī)體免疫功能有一定作用[7]。本研究探討欖香烯聯(lián)合洛鉑治療晚期肺癌合并MPE的臨床療效,旨在為臨床診治提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2019-07至2022-07河北省人民醫(yī)院胸外科和呼吸內(nèi)科收治的60例NSCLC合并MPE患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC;(2)經(jīng)影像學(xué)檢查(B超、CT)證實(shí)為MPE(中量、大量);(3)Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance scale,KPS)評(píng)分≥40分,預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月;(4)肝腎功能、血常規(guī)及凝血功能基本正常;(5)無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近1年內(nèi)或正在參加其他臨床試驗(yàn)者;(2)伴有嚴(yán)重感染、免疫功能異常者;(3)對(duì)本研究采用藥物過(guò)敏者;(4)存在精神或意識(shí)障礙,無(wú)法完成治療。隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組男17例,女13例,年齡32～74歲,平均(52.00±8.98)歲,其中肺腺癌17例,鱗癌9例,腺鱗癌4例,大量MPE 16例,中量MPE 14例;治療組男15例,女15例,年齡34～76歲,平均(54.00±9.04)歲,其中肺腺癌19例,鱗癌8例,腺鱗癌3例,大量MPE 17例,中量MPE 13例。兩組基線(xiàn)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性(P>0.05)。所有患者及家屬簽署知情同意書(shū),本研究已取得河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查及批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均給予營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療,給予患者凝血全套、血常規(guī)和心電圖檢查,密切觀察患者狀態(tài)和生命體征。(1)對(duì)照組給予洛鉑胸腔內(nèi)注射治療:于B超定位下行胸腔穿刺,留置S形引流管,將胸腔內(nèi)積液充分引流至100 ml以下,分1～3 d排放,盡可能將胸腔積液排盡,但應(yīng)注意控制積液排放速度,以免影響患者心肺功能,B超提示積液基本消失后,經(jīng)引流管注射50 ml生理鹽水稀釋的洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080359,規(guī)格:10 mg/支, 每次30 mg/m2,1次/周)+2%利多卡因注射液(10 ml)。(2)治療組聯(lián)合應(yīng)用欖香烯與洛鉑胸腔內(nèi)注射:患者按上述方法行胸腔穿刺并充分引流后,經(jīng)引流管注射50 ml生理鹽水稀釋的洛鉑(30 mg/m2)+欖香烯(石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20110114,規(guī)格:0.2 g/支,每次0.2 g/m2,1次/周)+2%利多卡因注射液(10 ml)+地塞米松(5 mg)。灌注給藥后2 h內(nèi)囑患者每15 min變換體位1次,促進(jìn)藥物吸收,兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 近期療效 參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]和《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介》評(píng)估兩組患者的近期療效:(1)完全緩解(CR),臨床癥狀消失,胸腔積液消失,持續(xù)4周以上;(2)部分緩解(PR),癥狀緩解明顯,胸腔積液減少≥50%,胸腔積液5～15 ml維持4周以上;(3)穩(wěn)定(SD),癥狀無(wú)緩解,胸腔積液減少<50%,或增加<25%,胸腔積液25 ml以下;(4)疾病進(jìn)展(PD),癥狀加重或胸腔積液增加>25%。緩解率(%)= (CR+PR)/總例數(shù) ×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 記錄兩組治療過(guò)程中出現(xiàn)胸痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少(<3.5×109/L)和血小板減少(<100×109/L)等不良反應(yīng)情況。

1.3.3 KPS評(píng)分 采用KPS評(píng)分觀察兩組治療前后生活質(zhì)量變化,評(píng)分分值為0～100,得分越高表示生活質(zhì)量越好。

1.3.4 T淋巴細(xì)胞亞群及血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 兩組分別在治療前后空腹抽取外周靜脈血3 ml,加入抗凝真空管混勻。取流式細(xì)胞儀試管,加入抗凝外周血,隨后加入帶有熒光素標(biāo)記的CD3+、CD4+和CD8+抗體,充分混勻后避光孵育10 min。室溫下離心5 min后棄上清,重懸細(xì)胞,應(yīng)用Cube 8流式細(xì)胞儀(天津眾立生物科技有限公司),采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定T淋巴細(xì)胞水平,包括CD3+、CD4+、CD8+。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測(cè)血清鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)的水平 。ELISA檢測(cè)試劑由賽默飛公司提供,檢測(cè)儀器為MK3雷勃自動(dòng)酶標(biāo)儀,嚴(yán)格按照操作步驟進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 治療后,治療組癥狀緩解率為83.3%;明顯高于對(duì)照組的緩解率(56.7%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組晚期肺癌并惡性胸腔積液患者近期療效比較 (n;%)

2.2 不良反應(yīng)比較 兩組治療過(guò)程中,均出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和血小板減少等不良反應(yīng),但治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(30.0%vs.63.3%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組晚期肺癌并惡性胸腔積液患者治療中的不良反應(yīng)比較 (n;%)

2.3 相關(guān)指標(biāo)比較 治療前,兩組患者KPS評(píng)分、CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值,以及CEA、SCC和CYFRA21-1水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后,兩組 KPS評(píng)分、CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值高于治療前, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且治療組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。此外,治療后,兩組患者血清CEA、SCC和CYFRA21-1水平均較治療前下降;且治療組CEA、SCC和CYFRA21-1水平明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05,表3)。

表3 兩組晚期肺癌并惡性胸腔積液患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

NSCLC是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,通常認(rèn)為其發(fā)病與吸煙、職業(yè)致癌因子、空氣污染、電離輻射、飲食與營(yíng)養(yǎng)、遺傳與基因等因素有關(guān)。癌細(xì)胞累及胸膜后,造成胸膜腔內(nèi)病理性液體生成過(guò)多。此外腫瘤壓迫淋巴結(jié)也會(huì)引起胸水吸收受阻,引發(fā)病理性MPE。由于洛鉑起效迅速,腫瘤組織內(nèi)藥物濃度高于血漿,可作用于腫瘤細(xì)胞RNA,抑制細(xì)胞周期,發(fā)揮腫瘤細(xì)胞滅活作用[9]。因此,臨床治療MPE多采用胸膜腔內(nèi)注入含鉑類(lèi)的化療藥物,洛鉑胸腔灌注治療MPE有效率可達(dá)78.26%[10],但治療后易出現(xiàn)胸痛、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn),中藥具有作用溫和、不良反應(yīng)少的特點(diǎn),能夠明顯緩解臨床癥狀,提高生存質(zhì)量,中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤已經(jīng)成為研究的重點(diǎn)[8]。

T淋巴細(xì)胞亞群是反映機(jī)體免疫水平的重要指標(biāo)[11]。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)是由CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)形成。成熟T細(xì)胞僅表達(dá)單一的CD4+或CD8+分子,后二者常作為T(mén)細(xì)胞亞群的分類(lèi)標(biāo)志,而其中多數(shù)為CD4+T細(xì)胞,少數(shù)為CD8+T細(xì)胞。臨床治療本病過(guò)程中及時(shí)監(jiān)測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群反應(yīng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能尤為重要。在本研究中,經(jīng)欖香烯聯(lián)合洛鉑治療4周后,治療組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比值顯著高于對(duì)照組;且治療組CD8+水平顯著低于對(duì)照組,提示其具有調(diào)節(jié)患者免疫功能的作用。此外,血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可輔助診斷惡性腫瘤和評(píng)估治療效果。CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物,其對(duì)早期肺癌診斷的特異性和敏感度均不高,一般出現(xiàn)在腫瘤的中晚期,所以臨床上常聯(lián)合其他血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行診斷[12]。SCC是一種較好的鱗癌標(biāo)志物,尤其是肺鱗癌[13]。肺癌患者血清SCC敏感度相對(duì)較低,而特異度相對(duì)較高[14]。CYFRA21-1對(duì)于肺癌具有較高特異性和敏感性[15]。一項(xiàng)針對(duì)NSCLC的Meta分析顯示,單一CEA、SCC或單一CYFRA21-1檢測(cè)均異質(zhì)性較高,可將3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)從而提高NSCLC診斷的陽(yáng)性率[16]。本研究同時(shí)CEA、SCC、CYFRA21-1三項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),經(jīng)欖香烯聯(lián)合洛鉑治療4周后發(fā)現(xiàn),血清CEA、SCC、CYFRA21-1水平均較治療前下降;且治療組血清下降顯著高于對(duì)照組,進(jìn)一步證明欖香烯聯(lián)合洛鉑治療對(duì)提高患者細(xì)胞免疫水平和降低腫瘤標(biāo)志物含量有一定作用。

欖香烯是郁金中提取的萜烯類(lèi)化合物,具有顯著的廣譜抗腫瘤作用,以其作為主要成分制成的欖香烯注射液已廣泛應(yīng)用于惡性胸腹腔積液和多種腫瘤的治療中[17]。其作用機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面:(1)能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡,改善T淋巴細(xì)胞亞群水平和機(jī)體的免疫水平,其消除胸腔積液的主要原理是促進(jìn)胸膜產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥,增厚胸膜纖維,防止液體滲出;(2)欖香烯可作用于癌細(xì)胞細(xì)胞膜,導(dǎo)致癌細(xì)胞破裂死亡,同時(shí)加強(qiáng)自身細(xì)胞免疫功能,使機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫排斥反應(yīng)增加。袁琴等[18]發(fā)現(xiàn),欖香烯對(duì)機(jī)體的免疫功能有明顯的正向調(diào)節(jié)功能,可有效改善CD4+和CD8+水平。欖香烯可阻滯細(xì)胞周期、調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)水平、抑制端粒酶活性,從而直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;欖香烯通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,來(lái)減少新生血管和腫瘤細(xì)胞的生成,從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。梁雨辰[19]發(fā)現(xiàn),欖香烯的放療增敏機(jī)制可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平下調(diào)相關(guān)。此外,欖香烯可降低西藥的耐藥性,有研究發(fā)現(xiàn),欖香烯聯(lián)合化療藥物可有效逆轉(zhuǎn)動(dòng)物模型耐藥性,可能與抑制Bcl-3基因的活性和P-gp的表達(dá)相關(guān)[20]。本研究發(fā)現(xiàn),治療組癥狀緩解率為83.3%;明顯高于對(duì)照組;治療后兩組均有部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和血小板減少,但治療組不良反應(yīng)率明顯低于對(duì)照組(30.0%vs.63.3%);且治療4周后,對(duì)照組KPS評(píng)分改善情況優(yōu)于對(duì)照組;進(jìn)一步提示欖香烯聯(lián)合洛鉑對(duì)晚期肺癌合并MPE患者療效較好。

總之,本研究采用欖香烯聯(lián)合洛鉑治療晚期肺癌合并MPE臨床療效較好,不良反應(yīng)較少,可能與提高患者細(xì)胞免疫水平和降低腫瘤標(biāo)志物含量有一定關(guān)系。但本研究存在一定局限性,如所選取樣本量較小,且NSCLC患者個(gè)體存在差異,合并基礎(chǔ)疾病不同,胸腔積液量不等,可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定偏倚,有待大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。