閆 諾,馬玉倩,于艷宏,周文昱 綜述 李 宏 審校

睡眠對許多重要的生理功能調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用,包括能量保存、腦廢物清除、認知、記憶和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。研究表明,長期睡眠不足或睡眠質(zhì)量下降可嚴重影響生活質(zhì)量、身心健康和社會功能[1]。失眠是最常見的睡眠障礙。慢性失眠是指每周至少發(fā)生3次,持續(xù)3個月以上的失眠,且伴有日間功能損害,須排除精神疾病、軀體疾病、藥物使用或其他睡眠疾病所引發(fā)的失眠[2]。慢性失眠的患病率為2%～10%[3],約占失眠患者的15%[3],它已被確定為引起公眾健康關(guān)注的一個關(guān)鍵且日益嚴重的慢性病。

目前認知行為治療被推薦為一線治療方法,但是其實施通常受到很多限制。雖然藥物治療廣泛使用可產(chǎn)生依賴性、耐受性及其他全身不良反應(yīng)等,且很難治愈,但由于使用方便,故仍以藥物為主[4]。經(jīng)典的催眠藥都作用于γ-氨基丁酸A型受體,介導(dǎo)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制,并改善睡眠相關(guān)問題。然而,這些藥物會降低非快速眼動期(nonrapid eye movement,NREM)睡眠的深度,因此不能模擬生理睡眠。此外,這些“催眠藥”與神經(jīng)認知功能障礙有關(guān)。根據(jù)歐洲失眠癥診斷和治療指南,其他催眠藥,如抗組胺藥、抗精神病藥和褪黑激素,由于有不良反應(yīng),不推薦用于失眠癥治療。目前催眠藥治療失眠存在缺陷的主要原因是其介導(dǎo)的睡眠并非真正意義上的生理性睡眠,缺乏應(yīng)有的睡眠節(jié)律。理想的催眠藥應(yīng)有效縮短睡眠潛伏期,增加睡眠時間,穩(wěn)定睡眠結(jié)構(gòu),保證睡眠深度。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動藥,具有鎮(zhèn)靜催眠、鎮(zhèn)痛、抗交感、抗焦慮、降低譫妄、抗炎和重要臟器保護等作用,故廣泛用于圍手術(shù)期和ICU患者的鎮(zhèn)靜。與其他鎮(zhèn)靜藥物相比,右美托咪定具有獨特的優(yōu)勢,可激動內(nèi)源性促睡眠通路,使患者維持自然睡眠狀態(tài),可被外來刺激和語言喚醒,且對呼吸抑制小,并穩(wěn)定心肺狀態(tài)[5]。近年來隨著麻醉治療學(xué)的發(fā)展,右美托咪定越來越多地用于慢性失眠的治療。本文就右美托咪定治療慢性失眠的應(yīng)用進展進行綜述。

1 改善睡眠質(zhì)量的機制

1.1 神經(jīng)保護作用 長期睡眠不足或睡眠質(zhì)量下降會導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和相關(guān)廢物在大腦中積累[6]。多個動物實驗表明,右美托咪定可以減弱神經(jīng)細胞凋亡,改善神經(jīng)退行性損傷從而保護神經(jīng)[7]。此外,類淋巴系統(tǒng)是一種腦脊液-間質(zhì)液交換系統(tǒng),依賴于通常在星形膠質(zhì)細胞末端極化的水通道蛋白-4,其可清除大腦的異常蛋白(如β-淀粉樣蛋白)和代謝產(chǎn)物(如乳酸)[8]。去甲腎上腺素是調(diào)節(jié)淋巴系統(tǒng)功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),右美托咪定可以減少去甲腎上腺素釋放,使間隙(細胞外)空間的體積顯著減少,允許水流通過它們,從而增加清除大腦中廢物的速率[9]。

動物實驗已經(jīng)證實,右美托咪定可通過調(diào)節(jié)凋亡系統(tǒng)和抗凋亡系統(tǒng)、氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡,以及抑制大腦皮質(zhì)谷氨酸鹽的釋放和基因表達等多種途徑來發(fā)揮腦保護作用。已證實慢性失眠患者中存在著腦鐵代謝紊亂[10]。最近的實驗顯示,可以通過維持腦鐵穩(wěn)態(tài),保護神經(jīng)細胞免受氧化損傷,從而達到阻止神經(jīng)細胞發(fā)生鐵死亡[11]。右美托咪定抗氧化保護作用可能與它的分子調(diào)節(jié)作用有關(guān),即通過調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達來阻止鐵死亡從而減少神經(jīng)膠質(zhì)細胞的損害[12]。

1.2 有助于恢復(fù)睡眠穩(wěn)態(tài) 右美托咪定可降低大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下覺醒系統(tǒng)中c-Fos蛋白的表達,同時增加腹外側(cè)視前核神經(jīng)元中c-Fos蛋白的表達,這與生理性睡眠相比,在定量與定性上均高度相似,且腦功能磁共振測試也顯示服用右美托咪定后血氧水平依賴信號改變與生理性睡眠相似,表明右美托咪定可以通過刺激促睡眠核和抑制促醒區(qū)域來誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和催眠作用。

右美托咪定可以減少睡眠-覺醒過渡和增加長期NREM睡眠,同時減少短期清醒。右美托咪定還增加了NREM睡眠的腦電圖譜中的delta功率,NREM 睡眠期間的delta活動不僅是 NREM睡眠的標志,而且還反映了睡眠的深度[13]。右美托咪定增加的delta密度主要集中在 1.75～3.25 Hz的頻率范圍內(nèi),而經(jīng)典的安眠藥地西泮則降低了大部分的delta密度譜,特別是在 1.25～4.0 Hz的頻率范圍內(nèi)。此外,經(jīng)典催眠藥最常見的不良反應(yīng)是殘留的“宿醉”效應(yīng),如嗜睡、精神運動和認知功能受損,而右美托咪定似乎不會影響喚醒質(zhì)量,可能與此有關(guān)。

經(jīng)典的催眠藥常會降低睡眠深度,尤其是NREM睡眠中的 delta 活動。然而,右美托咪定誘導(dǎo)的睡眠增加了δ譜并促進了睡眠深度。睡眠深度對于維持大腦功能至關(guān)重要,如消除代謝廢物、促進學(xué)習(xí)和記憶、改善認知功能以及有助于身體損傷的恢復(fù)。慢波睡眠(深度 NREM 睡眠)中斷會增加腦脊液β淀粉樣蛋白水平,這是阿爾茨海默病發(fā)病機制的早期和必要步驟。右美托咪定誘導(dǎo)的睡眠與睡眠剝奪后的睡眠反彈非常相似,兩者都具有δ譜的增加。右美托咪定可以促進仿生 N3 睡眠(慢波睡眠)。

2 臨床應(yīng)用效果

經(jīng)常碰到一些患者,他們在門診體驗了無痛舒適化診療之后經(jīng)常問麻醉醫(yī)師,是否可以使用麻醉藥物治療失眠,這為失眠的治療帶來了新的思路?，F(xiàn)在麻醉藥物治療失眠已經(jīng)逐漸被認可。右美托咪定誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用類似于睡眠剝奪后的恢復(fù)睡眠,可修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷。右美托咪定是具有巨大潛力的抗失眠藥。

2.1 麻醉誘導(dǎo)睡眠平衡術(shù) 該方法是通過長時間的微量泵泵注藥物形式來作用于患者中樞神經(jīng),對患者腦皮質(zhì)過度覺醒水平起到較好的降低作用,從而改善患者睡眠情況的一種方法,其用于穩(wěn)定患者睡眠覺醒系統(tǒng)功能及緩解患者失眠癥狀具有較好的臨床價值[14]。葉偉標等[15]對慢性失眠患者采用連續(xù)7 d給予右美托咪定微量泵輸注治療,每晚22點開始,右美托咪定初始劑量為1.0 μg/(kg·h),持續(xù)10 min,然后改維持劑量0.2～0.7 μg/(kg·h),持續(xù)輸注到次日凌晨6點共8 h,結(jié)果顯示右美托咪定睡眠改善效果顯著,治療后第1天有效率96.7%,第7天有效率仍然達到93.3%。治療后患者里茲睡眠問卷(Leeds sleep evaluation questionnaire,LESQ)總評分增加顯著,說明患者的睡眠情況得到明顯改善。代鎮(zhèn)等[16]給予老年頑固性失眠患者右美托咪定誘導(dǎo)劑量0.5～1.0 μg/(kg·h),10 min輸注完畢,然后維持劑量調(diào)整為0.2～0.7 μg/(kg·h)。每次治療時間為1 h,每天晚上治療1次,連續(xù)治療3 d為一療程,共治療3個療程,結(jié)果睡眠質(zhì)量評分得到明顯改善?？梢娐允甙Y患者在采用其他藥物和方法治療無效時,右美托咪定是一個不錯的推薦,但以上兩項研究樣本量均較小,且治療時間與隨防時間均有限,尚缺乏遠期療效的觀察。

2.2 患者自控睡眠 An團隊[17]對15例慢性失眠患者滴注右美托咪定,基礎(chǔ)速率為0.1 ml/h(0.4 μg/h),推注劑量為 2.5 ml(10 μg),根據(jù)麻醉恢復(fù)室中生成的右美托咪定數(shù)據(jù),有10 min的鎖定間隔,負荷劑量是睡眠劑量的25%。若要睡眠,患者可以按下手持設(shè)備上的按鈕,向控制注射器驅(qū)動器的微處理器發(fā)送信號,后者可輸送預(yù)定劑量的右美托咪定。此外,患者自控睡眠(patient-controlled sleep,PCSL)設(shè)備使患者能夠在夜間醒來時通過按下按鈕進行自我管理。6個月后隨訪發(fā)現(xiàn)PCSL可以改善12例慢性失眠患者治療后即刻對睡眠的主觀評價, 12例中有7例在隨訪中取得了持續(xù)改善的睡眠質(zhì)量,該研究初步探索了右美托咪定治療慢性失眠癥的遠期療效。采用患者自控鎮(zhèn)痛(patint-controlled analgesia,PCA)技術(shù),讓患者在夜間睡眠障礙時可通過自己按壓自控泵,將安全劑量的右美托咪定泵入靜脈內(nèi),達到誘導(dǎo)睡眠效果。PCSL理論就此誕生,指當患者想要睡覺時,通過自行按壓自控裝置給藥鍵,按醫(yī)務(wù)人員預(yù)先設(shè)定參數(shù)注入藥物,從而誘導(dǎo)和維持睡眠,該技術(shù)的發(fā)明和右美托咪定的使用為慢性失眠患者提供了潛在的解決方案,這是失眠治療史上一個里程碑性的進展[8]。

總之,右美托咪定治療為慢性失眠癥患者提供了一個安全、有效的治療方案選擇。但目前樣本量偏小,給藥方法和劑量不一致,臨床觀察時間短,尚缺乏遠期療效的觀察。因此在未來研究中,擴大樣本量、觀察遠期臨床療效以及評價最佳治療次數(shù)、藥物劑量及治療時間點還有待于進一步探討。此外,還需進一步研究來探討右美托咪定改善慢性失眠患者睡眠的分子生物學(xué)機制,且長期使用右美托咪定的安全性也需要在未來的研究中進一步觀察。