習(xí) 偉, 張蓓蓓, 楊淑輝, 周中華, 張鵬舉

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。近些年,隨著高分辨CT(high-resolution computed tomography, HRCT)的廣泛應(yīng)用,越來越多的早期肺癌被檢出,尤其又以磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule, GGN)表現(xiàn)的肺腺癌最為常見[2]。GGN是指薄層CT肺窗上肺內(nèi)局灶的密度增高影,不掩蓋其內(nèi)走行的血管及支氣管影[3]。臟層胸膜侵犯(visceral pleural invasion,VPI)是非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancers, NSCLC)一個重要的預(yù)后不良因素[4-6]。第8版TNM分期中,VPI的出現(xiàn)將使下期腫瘤提升到T2期,5年生存率從86%降至62.7～70%[7]。Okada等[8]研究顯示VPI對實性結(jié)節(jié)有負面影響,而不影響GGN的預(yù)后,但也有研究[9]顯示GGN中出現(xiàn)VPI是腫瘤復(fù)發(fā)的高風(fēng)險因素。目前有關(guān)VPI的CT報道絕大多數(shù)都是將葉間胸膜與非葉間胸膜作為一個整體研究,而沒有單獨分析他們各自發(fā)生VPI的影像特征[9-11]。本研究主要探討HRCT下鄰近非葉間胸膜的GGN型肺腺癌所引起的胸膜改變與病理上VPI的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2019年1-12月解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心胸外科手術(shù)切除直徑≤3 cm的GGN(0≤CTR≤0.5)且病理為早期肺腺癌的患者219例,其中男71例,女148例,年齡29～80歲,平均(54.2±9.1)歲。由1名放射科主治醫(yī)師篩選入組病例,納入標準:(1)CT上結(jié)節(jié)最大徑≤3 cm的GGN,且實性腫瘤比(consolidation-to-tumor ratio, CTR)≤0.5;(2)結(jié)節(jié)邊緣距非葉間裂胸膜最短垂直距離≤1 cm;(3)術(shù)前1個月內(nèi)在本院行常規(guī)CT檢查,且有1～1.25 mm薄層圖像;(4)術(shù)前CT檢查前未進行任何放化療或CT穿刺活檢。排除標準:(1)CT上有嚴重肺氣腫和彌漫性間質(zhì)性肺病;(2)病理記錄不完整,未進行彈力纖維染色;(3)病變累及葉間胸膜。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(S2022-177-01號)。

1.2 病理診斷 所有切除的腫瘤標本均經(jīng)10%甲醛溶液固定和蘇木精伊紅染色(HE),對切片厚度為0.5 cm的所有腫瘤切片和受累胸膜的顯微鏡標本進行評價。按照Hammer分級標準,以彈力纖維染色切片評價VPI程度:(1)PL0表示腫瘤侵入胸膜下肺實質(zhì)或臟層胸膜彈力層下的結(jié)締組織;(2)PL1是指腫瘤侵入臟層胸膜彈性層但未侵透臟層胸膜表面;(3)PL2是指腫瘤侵透臟層胸膜表面,但未侵及壁層胸膜;(4)PL3表示腫瘤侵犯壁層胸膜或胸壁。PL1和PL2代表VPI侵犯。本研究中發(fā)生VPI的病例內(nèi)84例PL1,1例PL2。

1.3 CT檢查與征象分析 采用Philips iCT 256或GE Optima 64排螺旋CT掃描儀進行常規(guī)胸部CT檢查,掃描參數(shù):管電壓120 kV,螺距0.993,矩陣768×768,掃描層厚5 mm,重建層厚1 mm或1.25 mm,肺窗(窗寬1500 HU,窗位600 HU);縱隔窗(窗寬400 HU,窗位40 HU)。所有患者仰臥位充分吸氣,掃描范圍為胸廓入口水平至肋膈角下水平。將重建的薄層圖像發(fā)送到圖像存檔和通信系統(tǒng)。

由2名15年以上從事胸部影像診斷的放射科醫(yī)師利用計算機終端閱片,在不知病理結(jié)果的情況下,對薄層及重建圖像進行分析,如果出現(xiàn)分歧,二人會進行討論并達成共識。評估病變的直徑、CT值、GGN類型、病變胸膜關(guān)系(relation of the lesion to the adjacent pleura, RLP)。直徑是取結(jié)節(jié)最大截面上最長徑及與其垂直的最大短徑之和的平均值。CT值是選擇最大橫斷面和上下相鄰層面,測量范圍盡可能包括整個結(jié)節(jié),但盡量避開血管、支氣管及較大含氣腔隙,取3次測量的平均值。GGN類型是根據(jù)結(jié)節(jié)內(nèi)是否含有實性成分分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure GGN, pGGN)和混合磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed GGN, mGGN)。RLP分為5種類型:(1)Ⅰ型,病變與胸膜不接觸;(2)Ⅱ型,病變與胸膜有1條或多條細線影相連,伴或不伴胸膜端尖角狀突起;(3)Ⅲ型,病變胸膜側(cè)喇叭狀胸膜凹陷,窄頸與病變相連;(4)Ⅳ型,病變寬基底與胸膜接觸,不伴胸膜凹陷、移位;(5)Ⅴ型,病變寬基底與胸膜接觸,并伴有胸膜凹陷、移位。當同一病變存在多種胸膜征象類型時,記錄最高等級。

2 結(jié) 果

2.1 肺腺癌病理亞型及分組情況 共納入219例GGN型肺腺癌,組織學(xué)類型包括3例不典型腺瘤增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、3例原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、44例微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)、112例貼壁為主型腺癌(lepidic predominant adenocarcinoma,LPA)、50例腺泡為主型腺癌(acinar predominant adenocarcinoma, APA)、7例乳頭為主型腺癌(papillary predominant adenocarcinoma, PPA)。85例GGN發(fā)生VPI,發(fā)生率為 38.8%,納入VPI(+)組;134例未發(fā)生VPI,納入VPI(-)組。

2.2 肺腺癌VPI發(fā)生單因素分析 患者的性別、年齡、病變的位置在兩組的比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)節(jié)直徑、CT值、GGN類型、RLP在兩組的比較中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。VPI(+)組中病變直徑更大、CT值更高、mGGN更多見(表1)。

表1 兩組肺腺癌臨床病理資料和CT征象分析

2.3 肺腺癌VPI發(fā)生Logistic回歸分析 對單因素分析中有意義的直徑、CT值、GGN類型、RLP變量進一步多因素分析,結(jié)果顯示RLP中Ⅳ型和Ⅴ型是預(yù)測VPI的獨立危險因素[P<0.001,OR=72.449,95%CI(8.743～600.333);P=0.003,OR=4.576,95%CI(1.688～12.409)]。觀察者間RLP有高度的一致性(κ=0.919,P<0.001)。

3 討 論

VPI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),對NSCLC患者預(yù)后起到負面作用[7]。臟層胸膜內(nèi)富含淋巴、血管,在肺表面形成一個相互交流的網(wǎng)絡(luò),這個網(wǎng)絡(luò)穿透到肺實質(zhì),連接到支氣管淋巴管,引流到各種肺門淋巴結(jié)[12]。目前VPI的診斷主要依賴于活檢或者手術(shù)標本的病理彈力纖維染色檢測和免疫組化,這些方法需要術(shù)后等待較長的時間,無法在術(shù)中快速病理中實現(xiàn)確診,無法指導(dǎo)手術(shù)的即時決策[13,14]。鑒于VPI在肺腺癌精準診治中的重要地位,通過術(shù)前HRCT評估GGN的VPI情況對早期肺腺癌精準診治和手術(shù)方案的確定有重要的指導(dǎo)意義。

據(jù)報道,淋巴結(jié)陰性的3 cm GGN的VPI發(fā)生率為8.9%～25.6%[9,10,15],本研究VPI發(fā)生率(38.8%)高于之前報道,推測一是本研究選擇的GGN均距胸膜不超過10 mm,病變胸膜距離越近,VPI的可能性越大;二是所有病例都有彈力纖維染色的病理結(jié)果。本研究病變與胸膜關(guān)系Ⅰ型和Ⅱ型中所有病變不發(fā)生VPI,同樣在Yang等[16]研究的GGN中這兩種類型也不發(fā)生VPI。Kim等[9]研究顯示即使實性肺癌,不與胸膜接觸也不發(fā)生VPI。然而在Qi等[17]的研究中這兩型卻存在VPI(9.5%;37.9%),考慮這與其研究的是5 mm層厚圖像、容積效應(yīng)較重有關(guān),而本研究是1～1.25 mm薄層圖像,薄層圖像更有利于VPI的診斷。

既往研究表明,胸膜凹陷征(pleural indentation, PI)是預(yù)測胸膜侵犯的危險因素,最早由Simon在1962年發(fā)現(xiàn),隨后由Rigler在1965年全面描述[9, 16]。PI是由于肺的小葉間隔增厚而從病變表面延伸至胸膜表面的一條或多條線狀影,胸膜向內(nèi)凹陷呈三角形或喇叭狀突起,其主要病理基礎(chǔ)為腫瘤內(nèi)纖維組織增生和瘢痕形成產(chǎn)生牽拉,收縮力通過肺的纖維支架結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)至臟層胸膜從而引起凹陷[18,19]。本研究中Ⅲ型和Ⅴ型有典型的PI,Ⅴ型明顯較Ⅲ型更易發(fā)生VPI(78.7%vs.5.6%),考慮Ⅴ型中病變與胸膜寬基底接觸的同時出現(xiàn)PI,而Ⅲ型中病變與胸膜接觸面積小,PI僅以窄頸與病變相連,接觸面越大越容易發(fā)生VPI,符合Ebara等[20]研究得出的結(jié)論。Zhao等[10]研究的GGN中將有PI腫瘤歸為一組,得出VPI的發(fā)生率為38.1%,介于本研究Ⅲ型和Ⅴ型之間是合理的。Kim等[9]對GGN的研究中同樣將PI分成兩組,兩組VPI的發(fā)生率分別為3.4%、22%,前組的結(jié)果與本研究中Ⅲ型接近,但后組預(yù)測VPI的能力明顯低于本研究Ⅴ型。推測一是與研究圖像的層厚有關(guān),Kim選擇的CT圖像層厚范圍寬于本研究,分別為1～3 mm、1～1.25 mm,厚層圖像的容積效應(yīng)會降低陽性征象的顯示;二是研究對象有所差別,Kim將葉間胸膜與非葉間胸膜作為一個整體來研究,而本研究局限于非葉間胸膜的VPI。非葉間胸膜是單層臟層胸膜,而葉間胸膜是雙層臟層胸膜組成,解剖上的差異可能使VPI在影像上存在差異。Yang等[16]研究也證實非葉間胸膜和葉間胸膜在發(fā)生VPI時的胸膜改變是不同的。有趣的是,89例Ⅴ型病例中尚有19例顯示VPI陰性,提示了Ⅴ型RLP與VPI并不是絕對共存關(guān)系。既往研究中胸膜附著型(pleural attachment, PA)在以往VPI的發(fā)生率為3.8%～25.5%[9,15,17],低于本研究中Ⅳ型VPI的發(fā)生率(45.2%),推測這與本研究選擇圖像層厚更薄,空間分辨率更高有關(guān),也與研究的非葉間胸膜遠較葉間胸膜更不容易發(fā)生移位有關(guān)。多因素分析顯示Ⅳ型和Ⅴ型是VPI的獨立預(yù)測因素,兩型中病變均與胸膜寬基底接觸,隨著與胸膜接觸面積增大,接觸面腫瘤細胞不斷疊加,臟層胸膜彈力纖維層解剖結(jié)構(gòu)出現(xiàn)重疊、皺縮和破壞,伴成纖維細胞增生而形成VPI。

既往研究證實, 直徑、CT值是預(yù)測腫瘤浸潤性的危險因素[2,6,21]。本研究中直徑、CT值在單因素分析中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,VPI(+)組病例直徑、CT值明顯大于VPI(-)組,但兩組的數(shù)據(jù)重疊較多,且病變距胸膜距離遠近也是VPI發(fā)生的重要因素,因此多因素分析中不能作為預(yù)測VPI的獨立危險因素。mGGN中VPI的發(fā)生率明顯高于pGGN(47%vs.29.4%),符合浸潤性腺癌更多見于mGGN的看法,但結(jié)節(jié)內(nèi)浸潤部分距胸膜的距離可能影響VPI的發(fā)生,因此不能作為VPI的獨立預(yù)測因素。一些研究認為pGGN中不發(fā)生VPI[9, 15],出現(xiàn)此類情況推測與研究樣本數(shù)量和研究方式不同有關(guān)。pGGN通常被認為侵襲性較低,但以往研究表明浸潤性肺腺癌也可以表現(xiàn)為pGGN[22,23],所以pGGN中出現(xiàn)VPI是合理的。有趣的是,本研究GGN中胸膜侵犯主要是PL1級,僅1例達到PL2級,Zhao等[10]報道的GGN中也很少出現(xiàn)PL2級VPI,但在Ebara等[20]研究3 cm以下實性結(jié)節(jié)中PL2、PL3級胸膜侵犯均可出現(xiàn),可見GGN的侵襲力明顯弱于實性結(jié)節(jié)。

綜上所述,HRCT下RLP對GGN型肺腺癌VPI的發(fā)生具有一定的預(yù)測價值。Ⅰ～Ⅲ型RLP中病變與胸膜不接觸或接觸范圍小,VPI發(fā)生率較低;Ⅳ～Ⅴ型中病變與胸膜寬基底接觸,VPI發(fā)生率較高,尤其Ⅴ型中伴有胸膜凹陷征,VPI更容易發(fā)生。由此可見,病變與胸膜接觸面大對提高VPI的診斷起到至關(guān)重要的作用。