鄒曉蕓 雷四英 雷李美

腦梗死患者通常需要長期接受心血管藥物治療，包括降壓藥物、他汀類藥物、抗血小板藥物（antiplatelet drugs，APAs）等，其對預(yù)防復(fù)發(fā)、減少主要不良心血管事件的發(fā)生、降低死亡風(fēng)險等具有重要作用[1]。一項Meta 分析結(jié)果表明，服用任何一種降壓藥物的腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作患者，其出院后復(fù)發(fā)性血管事件發(fā)生率明顯低于服用安慰劑者，但并不影響全因死亡率[2]。他汀類藥物是腦梗死二級預(yù)防使用較多的藥物，有助于降低患者的短期死亡率[3]。APAs 被證實可以降低心血管疾病高風(fēng)險患者血管事件和死亡的發(fā)生[4-5]。相關(guān)臨床指南中提出，雙聯(lián)抗血小板治療的短期療效明顯優(yōu)于單藥治療[6]。既往研究多集中在單一心血管藥物上，因此本研究就心血管藥物二級預(yù)防使用情況對腦梗死患者預(yù)后的影響作一探討，以期為臨床腦梗死的診治提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2019年12月麗水市人民醫(yī)院收治的389 例腦梗死患者為研究對象，其中男202 例，女187 例；年齡40～83（69.73±14.05）歲；偏瘦37 例，體重指數(shù)正常189 例，超重97例，肥胖66 例；從不吸煙163 例，目前吸煙58 例，既往吸煙168 例；從不飲酒62 例，目前飲酒98 例，既往飲酒229 例；合并高血壓225 例，高脂血癥58 例，心律失常63 例，糖尿病66 例，慢性阻塞性肺疾病31 例，哮喘46 例，消化性潰瘍23 例，慢性腎病70例，外周血管疾病22 例；腦梗死體積：小梗死147例，中度梗死163 例，大梗死79 例；出院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分（11.24±3.01）分；出院時血壓正常163 例，高血壓226 例；出院時總膽固醇水平正常163 例，偏高226 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次診斷為腦梗死；（2）年齡≥18 歲；（3）自意配合治療，且能堅持遵醫(yī)囑服藥；（4）無腦出血性病灶；（5）未接受過本研究以外的其他心血管藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次腦梗死發(fā)生后90 d 內(nèi)出現(xiàn)主要不良心血管事件或死亡；（2）合并惡性腫瘤；（3）有急性心肌梗死病史；（4）合并精神疾病或既往有精神疾病史；（5）存在意識障礙；（6）數(shù)據(jù)缺失；（7）意外死亡。本研究經(jīng)麗水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：LLW-FO-403），所有患者或家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、頭顱MRI 顯示的腦梗死體積（＜4 cm3為小梗死，4～10 cm3為中度梗死，＞10 cm3為大梗死）以及出院時NIHSS 評分、血壓狀況、總膽固醇水平（＜5.2 mmol/L 為正常范圍）、心血管藥物二級預(yù)防使用情況。常用的心血管藥物主要有APAs、調(diào)脂藥物（lipid-lowering drugs，LRMs）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/ 血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）、β 受體阻滯劑（beta-blockers，BBs）、利尿劑（diuretics，DRs）、鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCBs）。

1.2.2 出院隨訪 截至2021年9月，共隨訪42（6，63）個月，記錄患者隨訪期間病死情況。

2 結(jié)果

2.1 心血管藥物二級預(yù)防使用情況 首次腦梗死發(fā)生后90 d 內(nèi)接受1 種心血管藥物治療66 例（占16.97%），包括APAs 29 例、ACEI/ARBs 21 例、LRMs 16 例；接受2～3 種心血管藥物治療167 例（占42.93%），包括APAs+CCBs 33 例、APAs+LRMs 50例、APAs+LRMs+BBs 45 例、APAs+LRMs+DRs 29例，其他組合10 例；接受4～5 種心血管藥物治療121例（占31.11%），包括APAs+LRMs+ACEI/ARBs+CCBs 46 例、APAs+LRMs+DRs+CCBs 38 例、APAs+LRMs+ACEI/ARBs+BBs+CCBs 30 例、其他組合7例；接受6種心血管藥物（APAs+LRMs+ACEI/ARBs+BBs+DRs+CCBs）治療35 例（占9.00%）。

2.2 腦梗死患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素分析 隨訪期間病死101 例，病死率為25.96%（101/389）。以患者一般資料為自變量，隨訪期間生存情況為因變量進(jìn)行單因素及多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示偏瘦、腦梗死體積、高血壓、高脂血癥、心血管藥物二級預(yù)防使用種數(shù)、出院時NIHSS 評分是腦梗死患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），見表1～2。

表1 單因素Cox 回歸分析結(jié)果

表2 多因素Cox 回歸分析結(jié)果

2.3 4～5 種心血管藥物不同組合患者5年累積生存率比較 使用APAs+LRMs+ACEI/ARBs+CCBs、APAs+LRMs+DRs+CCBs、APAs+LRMs+ACEI/ARBs+BBs+CCBs、其他組合治療的患者5年累積生存率分別為100.00%、86.84%、83.33%、71.43%，其中APAs+LRMs+ACEI/ARBs+CCBs 組合治療的患者5年累積生存率明顯高于其他組合，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見圖1。

圖1 4～5 種心血管藥物不同組合患者5年累積生存率比較的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

國外研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后幸存者5年累積生存率為65.90%[7]。亦有研究報道，急性腦梗死確診1、2年后病死率為14.03%、23.78%[8-9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪42 個月期間腦梗死患者病死率為25.96%。以上結(jié)果提示腦梗死患者病死率較高，因此積極開展腦梗死二級預(yù)防工作，早期對高危因素進(jìn)行科學(xué)、合理的干預(yù)，有助于預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)，改善患者的預(yù)后[10]。

目前，腦卒中的二級預(yù)防主要包括抗凝和抗血小板聚集、調(diào)脂、控制血壓等，通常需要多種心血管藥物組合進(jìn)行危險因素控制[11]。血栓形成是腦梗死的發(fā)病機(jī)制，而血小板的活化和聚集對血栓形成具有重要促進(jìn)作用。研究表明，APAs 可通過各種途徑阻斷血小板激活，預(yù)防血小板發(fā)生黏附、釋放，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防和治療血栓、降低缺血性事件風(fēng)險的目的[12]。高血壓可導(dǎo)致腦梗死患者神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧狀態(tài)加重，血脂異?？稍黾友軆?nèi)皮細(xì)胞膜通透性以及導(dǎo)致鈣離子內(nèi)外流動，拮抗舒張血管活性物質(zhì)的合成，還可能引起腎臟微血管損傷，最終加重病情[13]，同時腦卒中患者存在高血壓及血脂異常的占比≥70%[14]，因此使用LRMs 及抗高血壓藥物有助于改善患者預(yù)后。國外循證指南也推薦將APAs、LRMs 和抗高血壓藥物用于腦卒中的二級預(yù)防[1]。DRs、ARBs/ACEI、CCBs 是一線抗高血壓藥物[15]。有研究報道ACEI 聯(lián)合DRs 可使復(fù)發(fā)性卒中發(fā)生率減少43%，血管事件發(fā)生率減少40%[16]。一項2年的回顧性隊列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合抗高血壓藥物、LRMs 以及抗血栓藥物能明顯降低腦卒中患者病死率[17]。上述研究證實多種心血管藥物組合使用可為患者長期生存提供益處，但究竟聯(lián)合幾種心血管藥物對腦梗死患者的預(yù)后最佳，目前尚缺乏共識。本研究對此作了分析，結(jié)果顯示4～5 種心血管藥物治療對腦梗死患者長期生存有明顯影響，是保護(hù)性因素；進(jìn)一步繪制Kaplan-Meier 生存曲線發(fā)現(xiàn)，APAs+LRMs+ACEI/ARBs+CCBs 是心血管藥物二級預(yù)防的最佳組合。筆者分析原因，可能與多種心血管藥物組合使用有助于綜合調(diào)節(jié)機(jī)體血脂、血壓、凝血功能等，從而控制了危險因素。建議臨床上充分評估用藥風(fēng)險，個體化選擇藥物組合進(jìn)行預(yù)防治療，并進(jìn)行定期用藥監(jiān)測管理，以最大程度改善預(yù)后。此外，曾園園[18]研究認(rèn)為BBs 可逆轉(zhuǎn)急性腦梗死患者機(jī)體外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量，降低淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值，但本研究心血管藥物二級預(yù)防的最佳組合中并無BBs。國外一項Meta 分析結(jié)果表明，尚無明確證據(jù)支持BBs 對腦卒中二級預(yù)防有益，聯(lián)合其他心腦血管藥物的價值也需要更多研究進(jìn)一步證實[19]。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)偏瘦、腦梗死體積、高血壓、高脂血癥、出院時NIHSS 評分是腦梗死患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。姚濤等[20]研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)過低者致殘及病死的風(fēng)險更高，可能與偏瘦患者營養(yǎng)、肌肉等生理儲備較低，血清白蛋白水平偏低，抗炎癥及抗氧化能力不足等因素有關(guān)。腦梗死體積越大，提示病灶累及范圍越廣，機(jī)體炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化以及神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重，則患者預(yù)后越差[21]。NIHSS 評分可反映腦梗死患者病情嚴(yán)重程度，對預(yù)后的預(yù)測靈敏度和特異度均較高[22]。高血壓、血脂異常是腦梗死二級預(yù)防中的重要危險因素，其中高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常、血管硬化以及血管重構(gòu)等，誘發(fā)動脈粥樣硬化，使血管阻力增加，進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病復(fù)發(fā)。高脂血癥患者血液黏稠度高于血脂正常者，血液流速也更慢，大腦微動脈血栓形成風(fēng)險更大，如果血脂異常沉積于動脈內(nèi)膜還會導(dǎo)致動脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致腦梗死復(fù)發(fā)，患者預(yù)后更差[23]。

綜上所述，心血管藥物二級預(yù)防使用種數(shù)對腦梗死患者預(yù)后有一定的影響，其中APAs+LRMs+ACEI/ARBs+CCBs 可能是最佳藥物組合。但本研究也存在一定的局限性：（1）患者出院后無法確定是否嚴(yán)格遵醫(yī)囑服用心血管藥物，且隨著時間推移，患者可能因某些特殊情況而改變治療方案；（2）本研究為回顧性研究，且病例數(shù)偏少，心血管藥物組合較多，可能導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果偏倚。