黃春華， 曾慶華， 趙新聞

（1.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，廣州 510120； 2.滄州市中心醫(yī)院急診醫(yī)學部，滄州 061000；3. 青島市市立醫(yī)院西院區(qū)心內(nèi)科，青島 266000）

GS 是由編碼腎臟遠曲小管鈉-氯協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白的SLC12A3 基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，典型GS 患者表現(xiàn)為低血鉀、低血鎂、低尿鈣、低血壓和繼發(fā)性醛固酮激活狀態(tài)[1-2]。2 型糖尿病主要是由胰島素抵抗和胰島素分泌不足引起。GS 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為1/50 000，雜合體攜帶者約1/100，其中亞洲人群發(fā)病率高于歐美人群，日本雜合體攜帶者高達6.4%[3]。GS 是我國首批121 種罕見病之一，常見的臨床表現(xiàn)多為非特異性，常累及骨骼肌、腎臟、胃腸道、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)如肢體乏力、麻木、肌肉痙攣、抽搐、口渴、多飲、多尿、蛋白尿、嗜鹽、血壓偏低、低鉀血癥、關(guān)節(jié)痛、生長發(fā)育遲緩等癥狀[4]。本例患者全身陣發(fā)性乏力、麻木伴低鉀血癥、低鎂血癥，通過SLC12A3 基因Sanger測序診斷明確。具體情況報道如下。

1 病歷資料

1.1 一般資料 患者，女，62 歲，因“乏力7 年，全身不適2 周”入院。患者于7 年前無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性全身乏力、麻木，累及四肢，伴有多飲、多食、多尿及體質(zhì)量減輕的癥狀。在外院反復就診，檢驗結(jié)果提示低鉀血癥、低鎂血癥、高血糖，曾行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），測得空腹、0.5 h、1 h、2 h 血糖分別為7.83 mmol·L-1、16.05 mmol·L-1、13.34 mmol·L-1、12.28 mmol·L-1；糖尿病自身抗體檢測：胰島細胞抗體（ICA）、胰島素抗體（IAA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）均為陰性，診斷為2 型糖尿病。通過SLC12A3 基因Sanger 測序（圖1），診斷為Gitelman 綜合征（GS）。口服氯化鉀4 片、門冬氨酸鉀鎂2 片、螺內(nèi)酯1片，均為3 次/d，患者乏力逐漸減輕，血鉀控制欠佳。2 周前，患者感全身不適、肌肉酸痛，自測空腹血糖為7～16 mmol·L-1，間斷口服瑞格列奈，空腹及餐后血糖控制差，胃納可，尿量約2 000 mL·d-1。未使用利尿劑、胰島素及其他藥物，無慢性腹瀉、嘔吐病史，無類似疾病家族史。

圖1 突變的SLC12A3 基因測序圖譜

1.2 體格檢查及實驗室檢查 體溫：36.8 ℃，脈搏：88 次/min，呼吸：15 次/min，血壓：107/62 mmHg，身高：150 cm，體質(zhì)量：51 kg，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：22.67 kg·m-2。發(fā)育正常，無突眼及滿月臉，甲狀腺正常，心肺及腹部無異常，雙下肢無水腫，四肢肌力5 級，肌張力無異常。入院檢驗：糖化血紅蛋白6.70%；生化檢查：鉀2.77 mmol·L-1，鎂0.51 mmol·L-1，鈉136.00 mmol·L-1，氯93.00 mmol·L-1，鈣 1.98 mmol·L-1，24 h 尿鈣：0.25 mmol·L-1。OGTT測得空腹、0.5 h、1 h、2 h 血糖分別為5.06、9.95、9.35、8.74 和8.00 mmol·L-1；C 肽釋放試驗測得空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h 的C 肽分別為1.69、4.70、6.24、6.95 和5.76 ng·mL-1。OGTT 及C 肽釋放試驗提示患者高峰稍延遲。予以氯化鉀2.0 g、門冬氨酸鉀鎂1.2 g、螺內(nèi)酯20 mg，均為3 次/d；1 周后患者乏力癥狀明顯改善，復查血清鉀4.05 mmol·L-1，鈣2.27 mmol·L-1，鎂0.60 mmol·L-1，鈉133.66 mmol·L-1。治療期間及出院后3 個月，未予降糖藥，患者測空腹血糖為5.4～7.0 mmol·L-1，餐后血糖為7～13 mmol·L-1。

2 討論

研究[5]表明，低鉀血癥和低鎂血癥是GS 中主要損害胰島素分泌的兩種電解質(zhì)異常。胰島素分泌的主要調(diào)節(jié)因子是葡萄糖，它能增加細胞ATP，并使細胞膜上依賴ATP 的鉀通道失活。低鉀血癥被認為是胰島素分泌障礙的原因之一，低鉀飲食會導致機體胰島素分泌缺陷和對胰島素敏感性下降。胰島素通過胰島素受體利用葡萄糖，誘導鎂離子從細胞外轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。低鎂血癥時降低了胰島素的敏感性。當細胞內(nèi)鎂離子濃度降低，細胞利用葡萄糖的能力降低，發(fā)生胰島素抵抗[6]。此外，胰島素是腎Mg2+通道TRMP6 的重要調(diào)節(jié)因子，胰島素分泌抑制或敏感性降低反過來會促進低鎂血癥的發(fā)生。心率和胰島素抵抗指數(shù)之間存在相關(guān)性，表明交感神經(jīng)活動的增加對胰島素抵抗有影響。14%～60% 的GS 患者可出現(xiàn)糖代謝異常[7-8]。GS 與2 型糖尿病相互影響的確切機制還有待進一步研究。在臨床上遇到糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的患者同時伴有單純補鉀和降糖治療無效時，要考慮患者是否合并GS 疾病，可考慮基因檢測，低鎂血癥時可嘗試補充鎂離子治療。

本例患者糖尿病史多年，未規(guī)范診治，此次行OGTT 和C 肽釋放試驗，結(jié)果顯示，患者在低鉀血癥、低鎂血癥時，C 肽高峰延遲，血糖控制欠佳，說明患者在未規(guī)律補充鉀和鎂時存在血糖代謝異常和胰島素抵抗。目前，國內(nèi)外對于本病的共識為推薦患者血鉀維持在3.0 mmol·L-1以上，血鎂維持在0.6 mmol·L-1以上[9-10]。GS 患者在接受規(guī)律補鉀和補鎂期間，空腹血糖波動在5.4～7 mmol·L-1，在血鉀、血鎂改善后，最終停用降糖藥物后血糖水平正常，說明了鉀和鎂在機體糖代謝中具有重要作用?；颊弑敬稳朐呵伴L期口服大量氯化鉀，血鉀控制不佳。住院后調(diào)整治療方案，補鉀的同時予增加補鎂治療，復查血鉀基本穩(wěn)定且在正常范圍。因此，患者同時存在鉀、鎂缺乏時，不能忽視補鎂。有研究[11-12]表明，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯可將部分GS 患者的血鉀水平恢復至正常，但其不良反應較多，不適合臨床長期應用。其他保鉀利尿劑及前列腺素合成酶抑制劑也可應用于GS 的治療，但目前缺乏大型的臨床應用研究提供參考依據(jù)。Blanchard 等[13]發(fā)現(xiàn)，GS 組胰島素抵抗與BMI 相關(guān)，BMI 在正常范圍內(nèi)更有利于改善胰島素抵抗。因此，飲食控制是預防GS 患者合并糖尿病的重要因素。

綜上所述，胰島素抵抗使糖耐量正常者發(fā)生胰島β 細胞功能損害并進一步衰竭，進而導致糖尿病。GS 患者可能較非GS 人群糖尿病發(fā)病風險更高。在臨床上遇到疑似GS 合并高血糖或糖尿病患者時，應盡量完善患者及家族的基因測序以明確診斷。