趙宇航,楊林慧,蔡沅璇,上官小芳,黃銳

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院藥學院,武漢 430030;2.南昌市醫(yī)療保障局,南昌 330038)

藥品安全不僅是醫(yī)療安全監(jiān)管體系中的重要一環(huán),也是全球衛(wèi)生服務領域中政府與學界廣泛關注的焦點。2017年,世界衛(wèi)生組織(WHO)在第2屆全球患者安全部級峰會上呼吁創(chuàng)新理念與方法,在未來5年內將嚴重、可避免的藥物傷害減少50%[1]。為實現(xiàn)患者安全用藥的愿景,2022年WHO將“用藥安全”定為第三屆“患者安全日”的主題[2]。隨著我國經濟高質量發(fā)展和社會平穩(wěn)進步,國家對人民群眾身體健康的重視程度日益提升。聯(lián)合用藥(drug combination)是指為了達到治療目的而同時或先后應用2種或2種以上藥物[3]。其在發(fā)揮藥物的協(xié)同治療作用以提高療效、增加患者用藥依從性、延遲或減少耐藥性的發(fā)生等方面具有一定的優(yōu)勢[4]。針對合并多種疾病的老年患者,臨床聯(lián)合用藥十分普遍,中西藥聯(lián)合用藥也廣泛應用[5-7]。聯(lián)合用藥可能產生有害的藥物-藥物相互作用(drug-drug interaction,DDI),導致藥物療效減弱或藥物的毒副作用加重,甚至產生嚴重不良反應。因藥物停用和藥物不良事件導致的住院病例中有超過1/5是由DDI引起的[8]。同時服用5種藥物DDI導致藥物不良事件風險增加50%,同時服用8種藥物風險則增加100%[9]。2015—2020年全球藥源性疾病致死率排名第四,僅次于心腦血管、腫瘤、卒中的病死率,其中超過70%為臨床不合理聯(lián)合用藥造成[10]。上市前臨床研究多針對于單藥有效性和安全性且試驗條件嚴苛,聯(lián)合用藥的安全信息極度匱乏。本研究擬通過全面檢索國內外臨床聯(lián)合用藥安全性與風險管理的相關文獻,輔以CiteSpace可視化軟件對研究現(xiàn)狀進行分析形成科學知識圖譜,捕捉文獻核心關鍵詞,分析在醫(yī)療健康大數(shù)據發(fā)展的背景下,臨床聯(lián)合用藥安全性以及風險管理的文獻記錄結果,展示研究前沿和發(fā)展趨勢,以期更好地服務于臨床需求,促進合理用藥。

1 資料與方法

1.1資料來源 文獻檢索以緊跟臨床聯(lián)合用藥安全性與風險管理研究前沿與研究熱點,且盡可能較為全面地納入該領域相關文獻為原則展開,納入近10年來國內外相關文獻。英文以Web of Science(WOS)核心合集為檢索數(shù)據庫,檢索式為:TS=(“drugs combination”or“concomitant drugs”)and(“drug-drug interaction”or“adverse drug event”)and(“safety surveillance”or“signal detection”or“clinical risk management”),時間跨度為2012年1月1日—2022年3月1日(檢索時間),文獻類型選擇論文(Article)。中文以中國知網(CNKI)數(shù)據庫為檢索源,檢索式設定為:主題=(“聯(lián)合用藥”或“合并用藥”)和(“安全性”或“風險管理”),時間跨度設定為2012年1月1日—2022年3月1日,文獻類型選擇學術期刊。文獻排除標準為:①新聞、會議等其他類型的文獻;②與聯(lián)合用藥明顯不相關的文獻;③重復文獻。篩選后共獲得有效英文文獻1174篇,中文文獻1109篇。

1.2研究方法 將相關文獻導入CiteSpace5.8.R3版軟件,對文獻格式進行轉化后建立分析項目:時間區(qū)間選擇2012—2022年,時間切片為1年,將Node Types分別設置為關鍵詞(Keyword)、作者(Author)、機構(Institution),繪制關鍵詞共現(xiàn)及聚類知識圖譜、關鍵詞突現(xiàn)知識圖譜、全部作者-機構合作網絡圖譜,同時輔以文獻分析對比研究國內外近10年來聯(lián)合用藥安全性與風險管理研究的熱點與發(fā)展趨勢的異同。

2 國內外臨床聯(lián)合用藥安全性與風險管理文獻可視化分析

2.1國外臨床聯(lián)合用藥安全性與風險管理文獻分析

2.1.1關鍵詞共現(xiàn)與聚類分析 共現(xiàn)圖譜中節(jié)點圓環(huán)代表關鍵詞頻次,其大小代表關鍵詞出現(xiàn)的頻次以及時間跨度;各點之間的連線則反映該領域關鍵詞之間的合作關系及密切程度[11]。同一關鍵詞在一段時間高頻出現(xiàn),可被認為是該領域學者共同關注的熱點和研究趨勢。結果見圖1與表1。關鍵詞共現(xiàn)圖譜中排名前十的關鍵詞為“risk”“drug-drug interaction”“safety”“therapy”“pharmacokinetics”“drug interaction”“management”“double blind”“risk factor”“prevalence”。高頻關鍵詞中既有涉及臨床聯(lián)合用藥安全性的名詞,如“風險”“藥物-藥物相互作用”“安全性”;又包含“風險因素”“管理”等與風險評估相關的詞語。由此可見臨床聯(lián)合用藥安全性評價與風險管理正是藥品安全的焦點話題。

表1 2012—2022年國外臨床聯(lián)合用藥安全性評價與決策風險管理文獻關鍵詞(n≥40)

圖1 外文文獻關鍵詞共現(xiàn)圖譜

聚類采取LLR算法,對文獻標題、摘要、引用文獻等整體進行信息提取,形成具有不同研究特點的區(qū)域和聚類標識[12]。模塊化值(Modularity)為0.527 3,表示網絡的聚類結果良好。圖2顯示關鍵詞聚類圖譜共聚出12類,標簽順序為0—11,數(shù)字越小,聚類中包含的關鍵詞的信息則越豐富。排除因文獻樣本量較少的而被系統(tǒng)自動過濾的部分,剩余7個聚類標簽,分別為“risk assessment”“adverse event”“inappropriate medication”“post-approval observation study”“helicobacter pylori eradication”“antihypertensive drug”“medication use”。根據系統(tǒng)聚類(圖2),發(fā)現(xiàn)目前的研究內容主要集中在以下4個方面:①具體疾病聯(lián)合用藥的使用情況;②上市后聯(lián)合用藥不良反應/事件報道;③采取不同方法基于藥品不良反應/事件數(shù)據對藥物-藥物相互作用可能存在的風險信號進行檢測;④對可能存在藥物-藥物相互作用的用藥組合進行上市前安全性評價,多是藥物代謝動力學、藥效學研究。由聚類結果可知,臨床聯(lián)合用藥安全性評價不僅研究方法多樣而且數(shù)據來源豐富。文獻薈萃、病例報道的文本數(shù)據,藥物警戒系統(tǒng)的自發(fā)報告數(shù)據庫,以及上市前研究的藥動學試驗數(shù)據都能用于探究臨床聯(lián)合用藥的安全性。

圖2 外文文獻關鍵詞聚類圖譜

2.1.2關鍵詞突現(xiàn)分析 關鍵詞突現(xiàn)強度越大,越能代表在一段時間內,該關鍵詞為領域的活躍術語或新興知識。從圖3可知,臨床聯(lián)合用藥風險管理領域前期多是通過臨床試驗評估重點藥物的臨床聯(lián)合用藥風險程度,如:“nonsteroidal anti-inflammatory drug”“proton pump inhibitor”“rheumatoid inhibitor”“infliximab”“clinical trial”“pharmacokinetics interaction”“etanercept”“plasma concentration”“methotrexate”。后期的研究熱點則呈現(xiàn)多樣性:①關注特殊人群,如“women”“old adult”;②關注復方制劑,如“polypharmacy”;③關注醫(yī)生處方行為,如“disposition”“society”。從突現(xiàn)熱點的變遷可以看出聯(lián)合用藥的安全性研究逐漸從聚焦于具體藥物、具體疾病種類、臨床藥動學和藥效學試驗拓展到關注患者本身,關注聯(lián)合用藥的系統(tǒng)性。

圖3 外文文獻關鍵詞突現(xiàn)圖

2.1.3作者-機構合作網絡分析 科研合作網絡能夠全面客觀了解不同學術機構、不同作者之間針對同一領域研究熱點的合作關系,網絡中的節(jié)點大小反映論文數(shù)量。從圖4、圖5與表2可知,近10年國外針對聯(lián)合用藥安全性評價及決策風險管理領域發(fā)文量較多的學術機構,集中在美國、日本、荷蘭、意大利的藥品監(jiān)管單位、高校和醫(yī)藥企業(yè)。其中美國已形成監(jiān)管機構-高校-醫(yī)藥企業(yè)利益相關者同向發(fā)力的合作網絡。此外,日本高校和學者在聯(lián)合用藥領域耕耘頗深,發(fā)文量位居全球前列。

表2 2012—2022年國外臨床聯(lián)合用藥安全性評價與決策風險管理文獻作者-機構發(fā)文量

圖4 外文文獻學術機構合作網絡圖

圖5 外文文獻作者合作網絡圖

2.2國內臨床聯(lián)合用藥安全性與風險管理文獻分析

2.2.1關鍵詞共現(xiàn)與聚類分析 結果見圖6與表3。從中文關鍵詞共現(xiàn)知識圖譜可以發(fā)現(xiàn)國內聯(lián)合用藥安全性與風險管理領域研究熱點,圖譜中詞頻排名前六位的關鍵詞為“安全性”“聯(lián)合用藥”“不良反應”“臨床療效”“合理用藥” “西藥”。聚類采取LLR算法,模塊化值為0.656 4,網絡的聚類結果良好。圖7顯示關鍵詞聚類圖譜共聚出11類,包括“聯(lián)合用藥”“不良反應”“療效” “西藥”“合理用藥”“有效性”“臨床試驗” “系統(tǒng)評價”等類別。關鍵詞共現(xiàn)知識圖譜以及關鍵詞聚類圖譜結果顯示當前國內針對聯(lián)合用藥安全性與風險管理的研究主要集中于以下幾個方面:①針對具體疾病聯(lián)合用藥方案的臨床療效研究;②基于回顧性試驗數(shù)據的聯(lián)合用藥不良反應情況分析;③提及規(guī)范聯(lián)合用藥的中/西藥臨床合理用藥管理措施探討。臨床聯(lián)合用藥的普遍性與安全性評價的復雜性,吸引諸多國內學者的目光。然而,國內學者針對聯(lián)合用藥安全性與風險管理的研究常常更關注于聯(lián)合用藥的臨床有效性與不良反應發(fā)生情況,且多聚焦于某一種或幾種藥品,對聯(lián)合用藥的決策風險管理關注不足。

表3 2012—2022年國內臨床聯(lián)合用藥安全性評價與決策風險管理文獻關鍵詞(n≥15)

圖6 中文文獻關鍵詞共現(xiàn)知識圖譜

2.2.2關鍵詞突現(xiàn)分析 從圖8可知,國內臨床聯(lián)合用藥領域近十年來一直對個別聯(lián)合藥物方案臨床應用研究保持持續(xù)關注,如:“臨床應用”“氯吡格雷”“阿司匹林”“抗菌藥物”“聯(lián)合治療”“藥物療法”。后期的研究熱點則在關注聯(lián)合用藥方案臨床應用的同時逐漸向特殊人群與藥品管理轉移,如“臨床效果”“老年患者”“管理措施”“合理用藥”。從突現(xiàn)熱點的變遷可以看出國內近10年聯(lián)合用藥的安全性研究多集中于具體的藥物和疾病種類,對臨床聯(lián)合用藥風險的關注較少,系統(tǒng)性的臨床聯(lián)合用藥安全性與風險管理研究也較為少見。

圖8 中文文獻關鍵詞突現(xiàn)圖

2.2.3作者-機構合作網絡分析 結果見圖9、圖10與表4。作者合作網絡圖譜與機構合作網絡圖譜顯示機構之間形成以科研機構與高校合作為主的合作模式,藥品監(jiān)管部門在科研合作中的參與度較低,醫(yī)藥企業(yè)在科研合作中的參與度與活躍度則更低。而聯(lián)合用藥的安全性問題特殊且重要,藥品監(jiān)管部門、醫(yī)藥企業(yè)有必要增強與科研機構、高校的聯(lián)系,對聯(lián)合用藥安全性和風險管理展開多方協(xié)同研究。

表4 2012—2022年國內臨床聯(lián)合用藥安全性評價與決策風險管理文獻作者-機構發(fā)文量

圖9 中文文獻學術機構合作網絡圖

圖10 中文文獻作者合作網絡圖

3 討論

3.1國外臨床聯(lián)合用藥安全性與風險管理現(xiàn)狀分析 用藥方案中每添加一種藥物,由DDI導致的藥物不良事件風險也隨之增加,在臨床實踐中大大加劇醫(yī)生合理處方的難度[13]。上市前藥物隨機臨床試驗大多只研究單個藥物的安全性和有效性,忽視聯(lián)合用藥的風險[14]。據文獻報道,在未預期的藥物不良事件中由DDI引起的比例約為30%[15]。為此,國外不少學者將研究方向轉向上市后藥物再評價,從自由文本數(shù)據、商用的DDI數(shù)據庫和大量藥物警戒數(shù)據篩選聯(lián)合用藥的風險信號。SEGURA-BEDMAR等[16]基于自然語言處理(natural language processing,NLP)技術從生物醫(yī)學文獻中提取DDI信息。通常商用的DDI數(shù)據庫包含大量藥物化學結構以及藥物特性數(shù)據,大量研究據此來預測聯(lián)合用藥可能引起的藥物不良事件。VILAR等[17]使用谷本系數(shù)衡量不同藥物分子指紋的結構相似性,提示相似結構的藥物可能會引起相似的不良反應/事件;此外還有研究基于2種藥物共享某類靶向蛋白時往往會產生相互作用的原理,分析藥物靶向蛋白網絡來預測不良反應/事件[18]。使用藥物警戒數(shù)據作上市后安全性研究主要分為3個方面:①基于比例失衡法設計完善的技術體系檢測聯(lián)合用藥不良事件信號[19];②基于關聯(lián)規(guī)則或頻繁模式探索和評估聯(lián)合用藥與發(fā)生不良事件之間的關聯(lián)性[20];③基于概率圖和藥物-不良事件因果關系來評估聯(lián)合用藥風險性[21]。

綜合CiteSpace知識圖譜結果與現(xiàn)有研究可發(fā)現(xiàn),臨床聯(lián)合用藥安全性評價與風險管理正是當前藥品安全領域的重要話題。國外學者在聯(lián)合用藥潛在的藥物-藥物相互作用以及安全性評價領域深耕良久,尤其是利用目前較為成熟的藥物-藥物相互作用數(shù)據庫和日臻完善的藥物警戒數(shù)據庫進行隨機對照臨床試驗以及聯(lián)合用藥風險信號篩選兩方面。但這些數(shù)據庫數(shù)據來源渠道多元、類型多樣、表現(xiàn)形式不統(tǒng)一、存在缺失值,以及試驗偏重于在設定條件下的藥物-藥物相互作用研究,未能從真實世界臨床病例數(shù)據資源角度,開展多中心臨床聯(lián)合用藥風險評價。此外,外文文獻多僅以藥物為核心概念開展研究,與國內研究常同時探討聯(lián)合用藥安全性與相應管理措施有所不同。

3.2國內臨床聯(lián)合用藥安全性與風險管理現(xiàn)狀分析 隨著與聯(lián)合用藥相關的藥物不良事件報道越來越多,提高聯(lián)合用藥安全性的研究成為近年來國內藥事管理領域研究的熱點之一。耿洪嬌等[22]運用Tabu搜索算法對真實世界治療腦出血患者的聯(lián)合用藥情況進行群組模塊分析,篩選歸納針對不同病情患者的目標藥物聯(lián)合中西藥物用藥方案供臨床醫(yī)師參考。馬潔等[23]利用數(shù)據挖掘的Apriori算法,通過患者身體基礎數(shù)據分析預測不同高危人群中發(fā)生藥物不良反應與高危因素間的關聯(lián)關系,結果顯示目標藥物發(fā)生不良反應風險與聯(lián)合用藥具有強關聯(lián)度。金鑫瑤等[24]基于以往多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測研究數(shù)據對目標藥物使用情況和患者信息進行分析,發(fā)現(xiàn)80.67%患者在使用目標藥物時聯(lián)合使用其他注射劑,提出聯(lián)合用藥需慎重。也有研究者基于省/市藥品不良反應中心的不良反應報告數(shù)據庫[25]和醫(yī)院病例數(shù)據[26]的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥與單獨用藥的不良反應發(fā)生率具有顯著性差異,且隨聯(lián)合用藥品種的增多,藥物不良反應發(fā)生率也隨之增加。近年來,我國學者針對聯(lián)合用藥的臨床有效性與安全性進行大量研究,提出了多種經隨機對照實驗證明行之有效的臨床聯(lián)合用藥方案。不良反應作為藥品安全性的重要表征,常在其中用于評價聯(lián)合用藥方案實驗組與對照組的安全性[27]。此外,我國許多醫(yī)院也通過建設處方前置審核系統(tǒng)保障臨床合理用藥,系統(tǒng)的“兩審兩攔截”工作模式可為處方審核提供必要的信息和保障,提高了聯(lián)合用藥合理用藥水平和處方質量[28-31]。

綜上所述,我國學者通過數(shù)據挖掘或統(tǒng)計分析方法對真實世界用藥數(shù)據進行多角度探析,逐步顯現(xiàn)了聯(lián)合用藥安全性問題的嚴重性與復雜性。處方審核系統(tǒng)的應用探索也已經取得了較為良好的成效。但當前關于我國聯(lián)合用藥安全性與風險管理的研究仍有許多不足之處:①針對聯(lián)合用藥安全性的探索不夠深入,遠不足以滿足臨床的真實需求;②處方審核系統(tǒng)和臨床聯(lián)合用藥方案的探索難以綜合臨床與管理兩方面要素,系統(tǒng)的高成本也使得許多基層醫(yī)院望而卻步;③存在重安全性評價而輕風險管理的現(xiàn)象,且聯(lián)合用藥安全性問題常常僅作為用藥安全性分析的一部分,針對聯(lián)合用藥安全性問題所提出的臨床建議和管理措施難以形成體系;④聯(lián)合用藥決策仍然多依靠于醫(yī)生和藥師的臨床經驗,缺少充分的真實世界證據支撐,難以提出具有可操作性和科學性的臨床聯(lián)合用藥決策風險管理模式。

聯(lián)合用藥安全是藥物警戒工作的重點關注內容,也是難點、堵點,當前其研究熱點已逐漸從關注具體藥物、病種以及臨床藥動、藥效試驗轉移拓展至關注患者本身與聯(lián)合用藥的系統(tǒng)性上,其安全性評價也亟待從新藥臨床試驗延續(xù)至上市后評價的藥品全生命周期,為臨床聯(lián)合用藥提供更多更全面的安全性證據,以降低患者用藥風險。此外,囿于聯(lián)合用藥內在機制復雜,藥物-藥物相互作用紛繁,當前醫(yī)療機構常用的管理工具如處方審核系統(tǒng)、醫(yī)院信息系統(tǒng)、藥品不良反應報告系統(tǒng)等遠遠不能滿足臨床實踐需求,聯(lián)合用藥安全性管理需多方數(shù)據來引導決策。因此,在臨床真實世界中探討聯(lián)合用藥使用合理性、風險決策科學性,利用真實世界數(shù)據對聯(lián)合用藥安全性進行評估、形成真實世界證據,落實風險評估與風險管理機制,有效聯(lián)合藥品監(jiān)管部門、醫(yī)藥企業(yè)、高校與科研院所,合力保障臨床合理用藥,將會是實現(xiàn)“以人民健康為中心”愿景的有效途徑。

本文在研究方法上存在著一定的局限性。首先,本文以Web of Science核心合集以及中國知網(CNKI)數(shù)據庫為檢索源,檢索所得文獻可以涵蓋絕大多數(shù)相關文獻,但由于未納入其他數(shù)據庫,可能存在部分有關文獻遺漏的問題;其次,文獻檢索所使用檢索詞以“安全性”和“風險管理”為核心,針對臨床聯(lián)合用藥其他相關檢索詞擴充不足,也可能導致部分相關文獻未納入,進而導致文中研究熱點與前沿的呈現(xiàn)存在一定的偏移。