張愛玲,朱聰鴿,彭文文,張夢(mèng)陽,李朵璐,時(shí)程程,周玉冰

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,鄭州 450052;2.河南省禹州市人民醫(yī)院,禹州 461670;3.青海紅十字醫(yī)院,西寧 810000;4.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝科,鄭州 450052)

1 病例介紹

患者,男,69歲,身高169 cm,體質(zhì)量78 kg。2021年5月14日因體檢肺部CT提示發(fā)現(xiàn)右上肺后段結(jié)節(jié)樣高密度影,大小約為12 mm×13 mm,雙肺局限性肺氣腫,惡性待排除。此外,患者間斷出現(xiàn)咳嗽、咯痰、胸悶等癥狀?；颊哌x擇于2021年6月17日全身麻醉下行“胸腔鏡右上肺結(jié)節(jié)根治術(shù)”。術(shù)后病理提示為鱗狀細(xì)胞癌,中-低分化,可見胸膜侵犯,PL1。免疫組化:AE1/AE3(+),CK53(+),p40(+),TTF-1(-),NapsinA(-),Syn(-),PAX-8(-),Ki-67(約70%)。特染:A2+A1+A3:彈力(+)。原位雜交:EBER(-)。淋巴結(jié)清掃術(shù)提示未見轉(zhuǎn)移;初步診斷為右肺惡性腫瘤鱗癌。腫瘤內(nèi)科給予“白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑以及卡瑞利珠單抗”方案化,用藥時(shí)間見表1。給予卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,批號(hào):202106062F)化療期間無任何不適,遂于2021年9月5日出院?；颊叱鲈汉?個(gè)月余出現(xiàn)血壓低、頭暈、低血鈉伴語言行為異常癥狀,血壓波動(dòng)于(80～102)/(50～60) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),其間多次就醫(yī),均未找出原因。2022年1月20日因出現(xiàn)低血壓、伴低血糖收入其他醫(yī)院住院治療,發(fā)現(xiàn)“慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥”,給予潑尼松片早5 mg,16:00給予2.5 mg治療,癥狀緩解。近日來患者體質(zhì)量增加約2 kg,為求進(jìn)一步治療門診以“腺垂體功能減退癥”于2022年3月22日收住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科治療。患者既往2型糖尿病20余年,常規(guī)服用二甲雙胍每次500 mg,tid,血糖控制在6 mmol·L-1;高血壓20余年,常規(guī)服用苯磺酸氨氯地平片1片,血壓控制在(125～130)/(70～75) mmHg;慢性阻塞性肺疾病2個(gè)月余,未采用藥物治療;對(duì)磺胺類藥物過敏,表現(xiàn)為皮膚腫脹,余無異常。

表1 患者抗腫瘤用藥史

入院檢查:體溫36.6 ℃、脈搏80次·min-1、呼吸20次·min-1、血壓120/62 mmHg,余無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血滲透壓 306.00 mosm·kg-1。尿滲透量410.00 mosm·kg-1。相關(guān)激素檢測見表2。甲狀旁腺素37.38 pg·mL-1,總Ⅰ型膠原氨基酸端延長肽93.11 ng·mL-1,25-羥基維生素D339.79 ng·mL-1,N-MID 骨鈣素16.80 ng·mL-1,β膠原特殊序列測定0.62 ng·mL-1。血常規(guī)、尿常規(guī)、血凝試驗(yàn)正常。超聲檢查:左室舒張功能降低,甲狀腺右側(cè)葉囊實(shí)性結(jié)節(jié)(3級(jí)),余無異常。腦部增強(qiáng)磁共振檢查:腦實(shí)質(zhì)增強(qiáng)磁共振未見明顯異常,所示透明隔囊腫。

表2 患者入院后腺體相關(guān)激素檢測結(jié)果

患者肺癌行“白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑以及卡瑞利珠單抗”方案化療后6個(gè)月余,反復(fù)出現(xiàn)低血壓、低血糖4個(gè)月余;患者化療結(jié)束后2個(gè)月出現(xiàn)該不良反應(yīng)。化療前已患有高血壓、糖尿病,期間使用降壓、降糖藥物治療。但是化療結(jié)束后出現(xiàn)低血壓、低血糖、低血鈉,血皮質(zhì)醇和ACTH水平低下,考慮因化療藥物導(dǎo)致自身免疫性垂體炎繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。根據(jù)患者既往用藥史及用藥時(shí)間的關(guān)聯(lián)性分析,懷疑卡瑞利珠單抗導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的可能性較大;院外患者服用潑尼松治療,癥狀緩解明顯也佐證該疾病。但是患者使用潑尼松治療2個(gè)月導(dǎo)致體質(zhì)量增加約2 kg,考慮到潑尼松不良反應(yīng)較多且不能更好的模擬體內(nèi)皮質(zhì)醇發(fā)揮作用,臨床藥師建議換用氫化可的松,每天8:00給藥20 mg,每天16:00給藥10 mg?；颊哂盟幒笪丛俪霈F(xiàn)低血壓、低血糖,且服用降壓藥血壓可控制在116/64 mmHg、服用降糖藥血糖波動(dòng)在5.9～13.5 mmol·L-1。

2 討論

2.1卡瑞利珠單抗導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 根據(jù)藥品不良反應(yīng)(ADR)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法[1]判定:①患者繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退與卡瑞利珠單抗用藥時(shí)間有合理的關(guān)聯(lián)性;②檢索卡瑞利珠單抗的說明書及中英文文獻(xiàn),其導(dǎo)致自身免疫性垂體炎繼發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能減退已有報(bào)道;③患者停用卡瑞利珠單抗2個(gè)月出現(xiàn)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀,說明書匯總腎上腺功能不全發(fā)生的中位時(shí)間是4.8個(gè)月,雖然患者已經(jīng)停藥7個(gè)月,但腎上腺皮質(zhì)功能并未恢復(fù),且查閱患者既往用藥史排除其他藥物導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的可能性;④目前腫瘤科醫(yī)生未考慮再次啟用卡瑞利珠單抗的治療的需求,尚無法評(píng)判患者的不良反應(yīng)是否會(huì)進(jìn)一步加重;⑤該不良反應(yīng)與患者的腫瘤進(jìn)展無明確關(guān)系。綜上分析,患者繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退很可能是卡瑞利珠單抗導(dǎo)致。

2.2卡瑞利珠單抗導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退不良反應(yīng)的作用機(jī)制探討 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)[2]具有抗瘤譜廣、臨床療效確切的優(yōu)勢(shì);但是隨著該類藥物在臨床應(yīng)用不斷增多,不良反應(yīng),尤其是免疫相關(guān)不良反應(yīng)也引起人們的高度重視[3]?？ㄈ鹄閱慰篂镮CIs,于 2019年5月31日在中國首次獲得批準(zhǔn)上市[4],可通過與程序性細(xì)胞死亡蛋白受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)結(jié)合,阻斷其與程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)和程序性細(xì)胞死亡蛋白配體2(programmed cell death ligand 2,PD-L2)PD-L2之間的相互作用,阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng),發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。由于卡瑞利珠單抗可以激活T細(xì)胞,引起由免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng),如結(jié)腸炎、肝炎、甲狀腺炎、垂體炎、肺炎、心包炎、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、腎炎、疲勞和皮疹等與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)[6]?？ㄈ鹄閱慰沟陌踩詳?shù)據(jù)來自于10項(xiàng)共計(jì)1181例患者接受其單藥治療的臨床研究,其中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為94.2%,3級(jí)以上的不良反應(yīng)為24%[7]?？ㄈ鹄閱慰沟拿庖呦嚓P(guān)不良反應(yīng)作用機(jī)制目前尚不清楚,可能為通過PD-1為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑使用,產(chǎn)生了一系列因免疫細(xì)胞(尤其是T細(xì)胞)組織浸潤而導(dǎo)致的獨(dú)特的毒性反應(yīng),例如活化的T細(xì)胞攻擊正常組織、自身抗體增加、炎癥因子增加等有關(guān)[8]。

2.3卡瑞利珠單抗致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的處置 結(jié)合患者腎上腺軸、甲狀腺軸、性腺軸和生長激素軸的檢查結(jié)果,可以看出,患者因使用卡瑞利珠單抗導(dǎo)致垂體炎,目前僅腎上腺軸受累(ACTH和皮質(zhì)醇均低于正常值),甲狀腺和性腺軸未發(fā)現(xiàn)受累。繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的患者腎上腺皮質(zhì)激素的分泌是受下丘腦-垂體前葉-腎上腺軸神經(jīng)體液負(fù)反饋調(diào)節(jié),皮質(zhì)醇分泌具有晝夜節(jié)律性。該患者垂體受累后,垂體分泌ACTH不足,導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)萎縮功引起功能減退;晝夜節(jié)律性消失。此外,繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的臨床表現(xiàn)為乏力、體質(zhì)量減輕、惡心、嘔吐、低血壓、低血糖、嗜鹽,肌肉骨骼表現(xiàn)為彌漫性肌痛和關(guān)節(jié)痛,精神癥狀為記憶障礙、情感淡漠等。該患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均符合繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,給予氫化可的松治療后癥狀緩解。根據(jù)2021版的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》將PD-1抑制劑導(dǎo)致的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥根據(jù)嚴(yán)重程度分為4級(jí)[9];患者屬于3級(jí),存在嚴(yán)重腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀,需要住院治療。本例患者給予氫化可的松,每天8:00給藥20 mg,每天16:00給藥10 mg治療后癥狀得到緩解,距離該患者停用卡瑞利珠單抗約7個(gè)月余,患者尚未恢復(fù)化療。本例患者從臨床表現(xiàn)可以看出,化療后2個(gè)月開始出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退,由于當(dāng)時(shí)診斷不明,未及時(shí)治療。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,PD-1抗體導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退一般難以逆轉(zhuǎn)[10],因此,建議該患者定期隨診,評(píng)估腎上腺皮質(zhì)功能。

綜上所述,卡瑞利珠單抗引起的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退以激素替代治療為主,腫瘤患者采用該藥化療時(shí)應(yīng)定期復(fù)查內(nèi)分泌相關(guān)激素,及早發(fā)現(xiàn)問題,避免延誤病情,必要時(shí)可積極采用激素替代治療。