武劉蕓,尹琪楠,韓麗珠,雷洋,邊原,鄭星月,李煉,童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610072)

脂質(zhì)異常是導(dǎo)致心血管疾病的重要因素之一。臨床上,他汀類(lèi)藥物與脂質(zhì)管理聯(lián)系甚密。在大多數(shù)情況下,他汀類(lèi)藥物是所有脂質(zhì)調(diào)節(jié)療法的基礎(chǔ),是減少未來(lái)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)事件和病死率最有效的干預(yù)措施之一[1-2]。他汀類(lèi)藥物治療脂質(zhì)異常及預(yù)防心血管事件發(fā)生的療效毋庸置疑,但也可能引起一系列不良事件(adverse events),包括由藥物及非藥物所引起的,進(jìn)而導(dǎo)致患者依從性降低。造成許多ASCVD高?；颊咧委煵划?dāng)或未能達(dá)到目標(biāo)脂質(zhì)水平,降脂治療(lipid-lowering therapy,LLT)效果不理想,從而導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。

對(duì)他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良事件的認(rèn)識(shí)和管理至關(guān)重要。大多數(shù)感知到的不良事件并非他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致的,但被錯(cuò)誤歸因于藥物,如老年性骨病和炎癥性肌病;或由于患者在服藥時(shí)的心理暗示而出現(xiàn)的主觀癥狀,即反安慰藥效應(yīng)(nocebo/drucebo效應(yīng))。他汀類(lèi)藥物不耐受是指他汀類(lèi)藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)(AE)導(dǎo)致治療中斷,從而增加心血管不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的一種臨床綜合征,最常見(jiàn)的是他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀(statin-associated muscle symptoms,SAMS)。但只有少數(shù)接受治療的患者會(huì)出現(xiàn)完全的他汀不耐受,估計(jì)患病率僅為3%～5%。

1 他汀類(lèi)藥物不耐受的定義

ILEP基于以下4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)他汀類(lèi)藥物不耐受的特點(diǎn)進(jìn)行描述。①無(wú)法耐受≥2種他汀類(lèi)藥物:一種以最低起始日劑量給藥,另一種為任意日劑量;②與已確診的他汀不良事件或生物標(biāo)志物顯著異常相關(guān)的不耐受性;③減量或停藥后癥狀或生物標(biāo)志物的顯著改善;④不能用已知易感因素(如藥物相互作用、公認(rèn)能增加他汀類(lèi)藥物不耐受風(fēng)險(xiǎn)的因素)解釋的癥狀或生物標(biāo)志物改變。

他汀類(lèi)藥物不耐受還可分為部分和完全不耐受,部分不耐受約占95%,指在某些劑量下對(duì)某些他汀類(lèi)藥物的不耐受,經(jīng)減量、換藥等干預(yù)措施(SLAP方法)后可改善。完全不耐受指在所有劑量下對(duì)所有他汀類(lèi)藥物的不耐受,通常需要換用其他種類(lèi)的降脂藥物。

意見(jiàn)書(shū)認(rèn)為,他汀類(lèi)藥物不耐受可由多種因素導(dǎo)致,①他汀類(lèi)藥物的藥效/藥動(dòng)學(xué)特征——他汀類(lèi)藥物經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP)酶代謝,此類(lèi)藥物的使用可能導(dǎo)致丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高;可導(dǎo)致輔酶Q10水平降低,誘導(dǎo)線粒體凋亡等,從而導(dǎo)致肌痛。②患者已知他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng),因此服藥時(shí)有所心理暗示,因此產(chǎn)生不良反應(yīng),即nocebo/drucebo效應(yīng)。③其他易感因素,如不合理運(yùn)動(dòng),藥物相互作用[抗真菌藥物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)蛋白酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等],遺傳易感性(CYP酶基因多態(tài)性等),其他疾病或狀態(tài)(維生素D缺乏、甲狀腺疾病)等。

2 意見(jiàn)書(shū)對(duì)SAMS的分步診斷與管理建議

2.1啟動(dòng)他汀治療前的準(zhǔn)備工作 在啟動(dòng)他汀類(lèi)藥物治療之前,醫(yī)生應(yīng)考慮到他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良事件,采取預(yù)防措施,減少非他汀不良癥狀的誤判,并提前告知患者治療方案的原理與獲益,從而實(shí)現(xiàn)以患者為中心的決策方案。意見(jiàn)書(shū)建議使用個(gè)體化脂質(zhì)干預(yù)計(jì)劃(personalized lipid intervention plan,PLIP)來(lái)協(xié)助這一過(guò)程[4]。PLIP詳細(xì)記錄患者他汀治療的具體劑量及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標(biāo),能夠協(xié)助醫(yī)生與患者進(jìn)行動(dòng)機(jī)式訪談,提高降脂治療(lipid-lowering treatment,LLT)的長(zhǎng)期依從性。

此外,應(yīng)盡可能避免對(duì)非他汀相關(guān)癥狀的錯(cuò)誤歸因,如運(yùn)動(dòng)、甲狀腺功能異常、藥物相互作用等導(dǎo)致的不良癥狀,從而可能導(dǎo)致肌酸激酶(creatine kinase,CK)指標(biāo)異常,見(jiàn)表1。在開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療前,應(yīng)盡可能糾正這些可逆風(fēng)險(xiǎn)因素。

表1 肌酸激酶升高的常見(jiàn)原因

2.2AE初步管理 接受他汀類(lèi)藥物治療的患者應(yīng)定期隨訪,以評(píng)估治療的安全性與有效性。意見(jiàn)書(shū)建議,若患者在治療期間報(bào)告發(fā)生AE,可采用MEDS方法對(duì)所有他汀治療的疑似不良事件進(jìn)行初步管理。

M即minimize,指盡量減少對(duì)LLT的干擾。他汀類(lèi)藥物的減量及停用與不良臨床結(jié)局相關(guān),因此他汀藥物去激發(fā)(暫時(shí)停用4～6周)期間應(yīng)使用非他汀藥物進(jìn)行LLT?？刹捎肧AMS-CI對(duì)他汀藥物和AE之間的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估,意見(jiàn)書(shū)所用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)自ROSENSON等[5]的研究。SAMS-CI對(duì)肌肉癥狀的部位與性質(zhì)、啟動(dòng)他汀治療后肌肉癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、停藥后癥狀改善的時(shí)間以及他汀再激發(fā)后類(lèi)似癥狀再次出現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)行賦值與評(píng)估。結(jié)果判斷如下,①2～6分,AE不太可能由他汀藥理作用導(dǎo)致;②7～8分,AE可能由他汀藥理作用導(dǎo)致;③9～11分,AE很可能由他汀藥理作用導(dǎo)致。

農(nóng)業(yè)終端水價(jià)是整個(gè)農(nóng)業(yè)灌溉用水過(guò)程中，農(nóng)民用水戶在田間地頭承擔(dān)的經(jīng)價(jià)格主管部門(mén)批準(zhǔn)的最終用水價(jià)格。在農(nóng)業(yè)供水各個(gè)環(huán)節(jié)中，農(nóng)業(yè)供水成本費(fèi)用沿干渠、支渠、斗渠和農(nóng)渠逐級(jí)累加，在農(nóng)渠出口處達(dá)到最大，形成農(nóng)業(yè)終端水價(jià)。農(nóng)業(yè)終端水價(jià)由國(guó)有水利工程水價(jià)和末級(jí)渠系水價(jià)兩部分構(gòu)成。國(guó)有水利工程水價(jià)是指國(guó)有水管單位水利工程產(chǎn)權(quán)分界點(diǎn)以上所有骨干工程的成本、費(fèi)用總和，與產(chǎn)權(quán)分界點(diǎn)量測(cè)的農(nóng)業(yè)供水量之比。末級(jí)渠系水價(jià)是指國(guó)有水管單位水利工程產(chǎn)權(quán)分界點(diǎn)以下末級(jí)渠系供水費(fèi)用與終端供水量之比。

E即education,指教育患者,使其知曉他汀類(lèi)藥物治療的好處?？赏ㄟ^(guò)PLIP進(jìn)行動(dòng)機(jī)式訪談,向患者展示可逆風(fēng)險(xiǎn)因素(如膽固醇)改變后心臟年齡的變化,為患者明確提供治療的益處與風(fēng)險(xiǎn)。

D即diet &nutrition,指通過(guò)飲食和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)協(xié)助降脂。多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)已被證明具有降脂作用,如紅麴米(RYR)、佛手柑、小檗堿、洋薊、水溶性纖維、大蒜、豆制品以及植物甾醇和甾烷醇[6-7]。其中許多物質(zhì)還具有多重效應(yīng),如抗炎、抗氧化、對(duì)動(dòng)脈硬度和內(nèi)皮功能的益處等,這些都有利于心血管疾病的預(yù)防。但需注意,除RYR、ω-3脂肪酸和植物甾醇外,大部分物質(zhì)尚未進(jìn)行過(guò)心血管風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)[8]。

S即symptoms &biomarkers,指詳細(xì)記錄出現(xiàn)癥狀/生物標(biāo)志物(ALT、CK)異常的時(shí)機(jī)、嚴(yán)重程度及患者的臨床病史與家族史。其中“時(shí)機(jī)”包括:①劑量依賴性癥狀首次發(fā)生的時(shí)間;②開(kāi)始他汀治療的時(shí)間,是否(及何時(shí))增加過(guò)藥物劑量;③其他致AE可疑因素發(fā)生的時(shí)間。應(yīng)詢問(wèn)患者對(duì)癥狀的耐受程度,醫(yī)生可通過(guò)癥狀的嚴(yán)重程度初步排除罕見(jiàn)的嚴(yán)重疾病。根據(jù)病史,醫(yī)生可以了解到患者是否具有遺傳易感性以及肌肉疼痛的其他原因(如外周動(dòng)脈疾病等)。

2.3管理他汀部分不耐受的SLAP方法 意見(jiàn)書(shū)建議使用SLAP方法來(lái)進(jìn)行部分他汀不耐受的管理,根據(jù)患者癥狀與并發(fā)癥選擇最優(yōu)方法。

S即switch,指換用其他他汀類(lèi)藥物。不同他汀類(lèi)藥物通過(guò)不同途徑進(jìn)行代謝,理化性質(zhì)各不相同,且某些不良事件可能是某個(gè)藥物而不是某類(lèi)藥物所特有的。更換藥物可能解決因藥物代謝或藥物相互作用的個(gè)體差異而導(dǎo)致的不耐受問(wèn)題。

L即lower dose,指減小他汀藥物的劑量,此方法可以判斷不良癥狀是劑量依賴性或藥物特異性。在臨床實(shí)踐中應(yīng)盡量避免停用他汀類(lèi)藥物,即使最小劑量的他汀治療也能有效預(yù)防心血管事件。確實(shí)需要減量或停用他汀時(shí),應(yīng)考慮添加依折麥布和(或)其他非他汀降脂藥物。

A即Alternate-day,指隔日給藥,原理與L類(lèi)似?？墒褂幂^長(zhǎng)半衰期的他汀藥物(如瑞舒伐他汀19 h、阿托伐他汀14 h、匹伐他汀12 h)。

P即Polypharmacy,指多藥聯(lián)用。若他汀單藥治療不能有效降低LDL-C,則可考慮多藥聯(lián)合方案。有證據(jù)表明,額外的降脂靶點(diǎn)可能更易達(dá)到降脂目標(biāo)。

2.4對(duì)不同人群的管理建議 基于生物標(biāo)志物ALT、CK指標(biāo)與SAMS癥狀。

2.4.1標(biāo)志物指標(biāo)正常且SAMS癥狀可耐受者 經(jīng)SLAP方法后,大多數(shù)患者能夠繼續(xù)安全進(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療。但仍需進(jìn)一步收集診斷信息,用以協(xié)助未來(lái)的管理。當(dāng)SAMS-CI<6時(shí),不良癥狀不大可能由他汀類(lèi)藥物所致,應(yīng)在排除其他原因后,使用PLIP重新進(jìn)行患者教育,繼續(xù)他汀治療。

2.4.2新發(fā)糖尿病(new-onset diabetes mellitus,NOD)患者 若無(wú)NOD,則建議以規(guī)定劑量繼續(xù)他汀治療;在有高NOD風(fēng)險(xiǎn)的患者中,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度,可以考慮中強(qiáng)度他汀和(或)聯(lián)合治療;對(duì)所有接受他汀治療的高NOD風(fēng)險(xiǎn)患者,尤其是空腹血糖受損者,應(yīng)告知其風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)測(cè)其血糖。

2.4.3ALT升高患者 若ALT升高<3倍正常參考值上限(ULN),應(yīng)繼續(xù)他汀治療,并在4周后再次檢測(cè)肝酶;若ALT升高≥3 ULN,則應(yīng)考慮減量(逐步去激發(fā)),2～4周后可考慮以初始劑量進(jìn)行他汀再激發(fā);考慮到患者的基線風(fēng)險(xiǎn)與血脂狀況,應(yīng)立刻啟用依折麥布。

2.4.4CK<4ULN且有SAMS者 若有不可耐受的肌痛,應(yīng)停藥24周直至癥狀消失;在高風(fēng)險(xiǎn)與極高風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)立即啟用依折麥布治療。

2.4.5CK>4ULN且無(wú)SAMS者 應(yīng)停用他汀至少4周,之后再次檢測(cè)生物標(biāo)志物,并尋找導(dǎo)致CK異常的其他因素;CK正常后可以考慮小劑量他汀再激發(fā)或與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用。

2.4.6完全他汀不耐受 意見(jiàn)書(shū)將以下2種情況歸為完全他汀不耐受——CK>4 ULN且有SAMS;CK>10ULN。此時(shí)應(yīng)考慮使用循證降脂方案中的非他汀類(lèi)藥物。依折麥布應(yīng)被視作初始治療的基石。藥物的具體選擇應(yīng)取決于患者特征、CVD風(fēng)險(xiǎn)、合并癥和伴隨用藥,此外還需考慮藥物的可用性、醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)和成本問(wèn)題。

2.5非他汀類(lèi)降脂藥物 可在部分他汀不耐受時(shí)與小劑量他汀藥物聯(lián)合使用,或是在完全他汀不耐受時(shí)替代他汀藥物進(jìn)行LLT。

2.5.1依折麥布 依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物可進(jìn)一步減少心血管事件,患者基線風(fēng)險(xiǎn)越高,治療獲益越大,尤其適用于>75歲的患者。若發(fā)生他汀完全不耐受,在停用他汀后應(yīng)立即考慮使用依折麥布。

2.5.2PCSK9單抗抑制劑 此類(lèi)藥物降低LDL-C療效顯著,安全性好,但成本高,難以獲取。其中阿利西尤單抗和依洛尤單抗已獲得許可?；凇霸降驮胶谩⒃皆缭胶谩钡慕礚DL-C原則,意見(jiàn)書(shū)建議在他汀類(lèi)藥物停藥后立即開(kāi)始聯(lián)合治療,尤其是對(duì)于急性冠脈綜合征后他汀不耐受的患者[9-10]。

2.5.3因利司然 因利司然是一種合成的小干擾RNA,可與PCSK9的mRNA結(jié)合,抑制其翻譯,減少PCSK9的合成。一年給藥兩次,有利于提高患者依從性。因利司然于2020年12月獲準(zhǔn)在歐盟使用,但尚未獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。

2.5.4貝派地酸 對(duì)于無(wú)法耐受大劑量他汀類(lèi)藥物治療患者,貝派地酸能夠在各種臨床環(huán)境中進(jìn)一步降低血脂,包括作為極小劑量、小劑量和中等劑量他汀類(lèi)藥物治療的補(bǔ)充治療,可單用或與依折麥布聯(lián)合使用。貝派地酸以及其與依折麥布的聯(lián)合療法已分別于2020年2月和4月獲得FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)。

3 結(jié)束語(yǔ)

意見(jiàn)書(shū)指出,通常情況下,他汀類(lèi)藥物耐受性良好,但仍可能會(huì)導(dǎo)致部分患者的AE,可能導(dǎo)致他汀治療中斷或療效不理想,從而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。其中很多AE并非由他汀藥物的藥理作用而導(dǎo)致,而是因?yàn)榛颊邔?duì)藥物的不良預(yù)期而有的心理暗示,即drucebo/nocebo效應(yīng)。意見(jiàn)書(shū)根據(jù)SAMS-CI對(duì)他汀治療與不良癥狀間的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估,并提出一種以患者為中心的策略,對(duì)SAMS進(jìn)行預(yù)防、分步診斷和管理,針對(duì)不同患者采取不同策略,盡可能保證他汀治療,或啟用循證降脂方案中的其他藥物,保證LLT的長(zhǎng)期依從性,改善心血管結(jié)局。