鄭春肖 王偉

ICU 患者最常感染傳染性真菌,常見(jiàn)病菌代表為絲狀真菌、酵母樣真菌、念珠菌等,若ICU 患者出現(xiàn)侵襲性真菌病,則可能導(dǎo)致死亡,該類病癥死亡率高達(dá)60%［1］。伏立康唑是一種三唑類真菌藥物,抗菌劑種類繁多,生物利用率高達(dá)96%,抗菌效應(yīng)較高,進(jìn)入體內(nèi)后分布較寬,能夠滲透到血腦屏障,組織密度高,主要為感染性ICU 患者對(duì)抗感染性病原體和傳染性疾病藥物［2］。值得注意是,多項(xiàng)研究表明,該藥物的藥物動(dòng)力學(xué)是非線性的,并且其血漿藥物濃度被低蛋白血癥、肝臟P450 同工酶CYP2C19 基因多態(tài)性等原因制約,導(dǎo)致個(gè)體間血漿藥物密度顯著差異,血漿藥物密度作用和治療效果可能會(huì)有很大差異［3］。TDM 是藥動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)理論的引導(dǎo),應(yīng)用電子計(jì)算機(jī)手段,用于測(cè)量藥物濃度或其在體液中代謝效應(yīng),用于調(diào)整和評(píng)估臨床治療方案,與傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖啾?最大限度地提高藥物療效,避免不良反應(yīng),實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥,使臨床藥物使用更安全、更可靠［4］?；诖?本次研究選取本院54 例ICU 患者使用該藥物進(jìn)行抗真菌治療,并分組采用TDM,觀察其療效,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月～2022 年1 月到院進(jìn)行抗真菌治療的54 例ICU 患者,隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組27 例。對(duì)照組男17 例,女10 例；年齡20～74 歲,平均年齡(47.00±9.93)歲。觀察組男11 例,女16 例；年齡21～74 歲,平均年齡(47.50±8.90)歲。兩組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在侵襲性真菌感染疾?。荒挲g≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠狀態(tài)；對(duì)本次所用藥物過(guò)敏或真菌藥敏實(shí)驗(yàn)提示耐藥,此外服用可能干擾本次所用藥物濃度測(cè)定的藥物；ICU 住院時(shí)間＜14 d。

1.2 方法 所有患者使用伏立康唑(四川美大康華康藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080787,規(guī)格：50 mg×8 粒)治療,對(duì)照組使用方法：第1 天劑量為400 mg,p.o.；第2 天劑量為200 mg,p.o.。觀察組在用藥期間定期TDM 觀察藥物濃度,按照檢測(cè)結(jié)果對(duì)藥物劑量實(shí)施調(diào)整,治療期間至少檢測(cè)1 次；調(diào)整原則為若藥物濃度＜1 mg/ml,則表明為低效治療,劑量應(yīng)當(dāng)在原用量基礎(chǔ)上調(diào)50%,例如原劑量為200 mg,q.d.,則可將藥物量增加到300 mg,q.d.；若藥物濃度在1～4 mg/ml,則表明為有效治療,可維持原劑量；若藥物濃度＞4 mg/ml,則被視為過(guò)度用藥,需停止使用藥物1～3 d,之后再在原維持劑量上繼續(xù)給藥。在TDM 藥物濃度檢測(cè)中,使用高效液相色譜法方法被用來(lái)測(cè)量人體血漿中的藥物濃度。使用藥物治療穩(wěn)定后,清晨從靜脈采血,3000 r/min 離心5 min,取出血漿放入內(nèi)標(biāo)工作液,渦旋30 s,放入700 μl 的乙酸乙酯/正己烷(4∶1),渦旋30 s后,3000 r/min 離心5 min,離心后取出清洗液。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效,不良反應(yīng)發(fā)生情況,治療前后的肝、腎功能指標(biāo),機(jī)械通氣時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 監(jiān)護(hù)時(shí)間,治療前后生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量評(píng)分。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：癥狀消失,檢查顯示真菌基本消失為顯效；癥狀顯著被治療,真菌檢查顯示顯著降低為有效；癥狀未消失甚至加重為無(wú)效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。肝、腎功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、尿素氮、肌酐。采用睡眠質(zhì)量量表評(píng)定患者睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率,分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明睡眠質(zhì)量越差。生活質(zhì)量包括角色受限、軀體疼痛、生命能力、感情因素等,每個(gè)項(xiàng)目滿分為100 分,分?jǐn)?shù)越高則說(shuō)明生活質(zhì)量水平越高?；颊卟涣挤磻?yīng)包括皮疹、肝酶升高、視力下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率100.00%高于對(duì)照組的70.37%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后肝、腎功能比較 治療前,兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、尿素氮、肌酐水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(40.42±0.87)U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(45.82±0.78)U/L、總膽紅素(13.28±0.57)μmol/L、尿素氮(7.33±0.54)mmol/L、肌酐(89.13±12.18)μmol/L低于對(duì)照組的(42.93±0.24)U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(49.89±0.82)U/L、總膽紅素(16.26±0.27)μmol/L、尿素氮(8.95±0.91)mmol/L、肌酐(100.11±14.24)μmol/L,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝、腎功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肝、腎功能指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較,aP＜0.05

2.3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 監(jiān)護(hù)時(shí)間比較 觀察組患者機(jī)械通氣時(shí)間(12.49±2.49)h、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間(5.26±1.24)h、ICU 監(jiān)護(hù)時(shí)間(10.37±2.47)h 均短于對(duì)照組的(15.62±3.67)、(12.16±3.67)、(16.49±3.62)h,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 監(jiān)護(hù)時(shí)間比較(±s,h)

表3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 監(jiān)護(hù)時(shí)間比較(±s,h)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前,兩組患者角色受限、軀體疼痛、生命活力、感情因素評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者角色受限、軀體疼痛、生命活力、感情因素評(píng)分分別為(97.34±1.28)、(95.87±2.23)、(96.82±1.24)、(95.42±3.20) 分,均高于對(duì)照組的(80.64±2.20)、(79.85±2.24)、(80.54±2.30)、(79.58±2.60)分,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s,分)

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s,分)

注：與對(duì)照組治療后比較,aP＜0.05

2.5 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量評(píng)分比較 治療前,兩組患者睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率評(píng)分比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率評(píng) 分分別為(0.59±0.47)、(1.01±0.22)、(0.30±0.33)、(0.56±0.30)分,均低于對(duì)照組的(1.22±0.68)、(1.24±0.15)、(0.70±0.44)、(0.97±0.19)分,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量評(píng)分比較(±s,分)

表5 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量評(píng)分比較(±s,分)

注：與對(duì)照組治療后比較,aP＜0.05

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率3.70%低于對(duì)照組的25.93%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

伏立康唑是氟康唑的一個(gè)分支,是第二代三唑類廣譜抗真菌藥物,結(jié)構(gòu)類似于氟康唑,但該藥物對(duì)曲霉菌的抗菌活性顯著大于前者［5］。與其他三唑類抗真菌藥物相同,該藥物為經(jīng)細(xì)胞色素P450 酶相結(jié)合來(lái)阻止甾醇14α-去甲基化反應(yīng),從而阻止麥角淄醇生物合成,從而改變膜細(xì)胞功能,控制真菌繁衍［6-8］。伏立康唑已被證明對(duì)侵襲性曲霉菌、念珠菌、鐮刀菌等真菌引起的嚴(yán)重感染有效,現(xiàn)已確定其是治療念珠菌和侵襲性曲霉菌的首選藥物。伏立康唑在能夠穿過(guò)血腦屏障于腦脊液中的濃度低于大腦中的濃度,后者約占血漿濃度的50%［9-11］。

TDM 長(zhǎng)期以來(lái)一直被用于優(yōu)化藥物,并對(duì)患者顯示出顯著的益處。在過(guò)去十年里,有大量證據(jù)支持TDM 在抗生素中的作用［12-14］。研究表明,無(wú)論使用何種方式給藥,伏立康唑的血液濃度在個(gè)體性及個(gè)體內(nèi)都存在較大差異［9］。有研究顯示伏立康唑具有變異性和非線性特征,這可能是肝臟代謝飽和和其他因素的結(jié)果,如年齡、伴發(fā)性肝病、相互作用藥物等因素影響,同時(shí)因?yàn)镻450 酶的基因多態(tài)性而經(jīng)其自身來(lái)代謝該藥物的能力［15-18］。現(xiàn)階段英國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)指南建議定期TDM,直到該藥物濃度穩(wěn)定,如果滿足以下條件,則應(yīng)重復(fù)TDM：有潛在藥物相互作用、劑量改變、給藥方式改變、臨床癥狀的變化。伏立康唑?qū)嵤㏕DM 的原因：在通常的藥物劑量下,血液濃度變化很大,這取決于個(gè)體患者之間的身體和遺傳差異。有研究顯示對(duì)64 例患者實(shí)施常規(guī)劑量給藥的血藥濃度顯示：僅有61%患者的血藥濃度在治療窗口中,測(cè)得的最低Cmin＜0.16 μg/ml,最高Cmin 可達(dá)到9.28 μg/ml［10］。該藥物在成人體內(nèi)是一個(gè)非線性藥動(dòng)學(xué)流程；細(xì)胞色素P450 代謝酶和各種藥物之間相互作用,這部分酶的抑制和刺激作用可能與該藥物相互作用,對(duì)該藥物的濃度有積極影響；該藥物血液濃度與治療效果和不良反應(yīng)密切相關(guān)［19-22］。本次研究結(jié)果顯示：觀察組治療總有效率100.00%高于對(duì)照組的70.37%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,觀察組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(40.42±0.87)U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(45.82±0.78)U/L、總膽紅素(13.28±0.57)μmol/L、尿素氮(7.33±0.54)mmol/L、肌酐(89.13±12.18)μmol/L低于對(duì)照組的(42.93±0.24)U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(49.89±0.82)U/L、總膽紅素(16.26±0.27)μmol/L、尿素氮(8.95±0.91)mmol/L、肌酐(100.11±14.24)μmol/L,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者機(jī)械通氣時(shí)間(12.49±2.49)h、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間(5.26±1.24)h、ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間(10.37±2.47)h 均短于對(duì)照組的(15.62±3.67)、(12.16±3.67)、(16.49±3.62)h,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,觀察組患者角色受限、軀體疼痛、生命活力、感情因素評(píng)分分別為(97.34±1.28)、(95.87±2.23)、(96.82±1.24)、(95.42±3.20)分,均高于對(duì)照組的(80.64±2.20)、(79.85±2.24)、(80.54±2.30)、(79.58±2.60)分,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,觀察組患者睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率評(píng)分分別為(0.59±0.47)、(1.01±0.22)、(0.30±0.33)、(0.56±0.30)分,均低于對(duì)照組的(1.22±0.68)、(1.24±0.15)、(0.70±0.44)、(0.97±0.19) 分,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率3.70%低于對(duì)照組的25.93%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。此結(jié)果表明：使用TDM 在伏立康唑的應(yīng)用中有著積極影響。

綜上所述,對(duì)ICU 患者抗真菌治療中實(shí)施伏立康唑TDM 能夠減少對(duì)患者肝、腎功能的影響,優(yōu)化各時(shí)間指標(biāo),增強(qiáng)治療效果,改善睡眠治療、生活質(zhì)量,降低不良反應(yīng)發(fā)生率。