沈鑫,王曉萍,強磊

(中國藥科大學,江蘇 南京 211198)

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病,在歐洲和北美,銀屑病患病率約為2%[1]。尋常型銀屑病是該病最常見的一種形式,其主要的臨床特征為單形的、界限清楚的紅斑,上面覆蓋著銀色的層狀鱗片,病理特征為表皮角質(zhì)化過度增殖和異常分化、棘層細胞肥厚、真皮血管擴張及大量免疫細胞浸潤等[2]。

趨化因子是一組結(jié)構類似、具有刺激細胞遷移能力的細胞因子。它們大多為60～100個氨基酸的小分子量分泌型蛋白[3],根據(jù)其含有的特征性保守半胱氨酸殘基的位置,可將趨化因子分為4個亞家族:CC、CXC、CX3C和C[4]。CC趨化因子配體(CC motif chemokine ligand,CCL)通常含有四個半胱氨酸,在其氨基末端附近的兩個半胱氨酸相鄰,中間無其他氨基酸間隔[5]。CCL可由免疫細胞及其他多種細胞產(chǎn)生[6],通過CC趨化因子受體(CC motif chemokine receptor,CCR)發(fā)出信號[4],積極參與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應,在多種自身免疫性疾病過程中發(fā)揮重要作用。目前已知的CCR有CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10。CCR具有復雜的特異性,CCL和CCR的結(jié)合表現(xiàn)出配對的交互性,不同的CCL對特定的CCR親和力各不相同,偏向信號轉(zhuǎn)導或功能選擇性也各不相同,因此,CCR激活的精確途徑取決于它結(jié)合的CCL[7-9]。

多項研究表明,銀屑病病灶中存在大量CCL[10-12]。CCL積極參與銀屑病炎癥部位 T 淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的募集和激活,促進大量炎性細胞因子的分泌。也有研究證實,在銀屑病中,白細胞向皮膚的募集是由趨化因子和趨化細胞因子網(wǎng)絡介導的,其中比較重要的包括CCL2、CCL5、CCL20、CCL27等[13]。本文主要綜述了目前研究中與銀屑病生理病理過程關系較為密切的幾個CCL及其受體發(fā)揮的作用。

1 CCL2與銀屑病

CCL2又稱單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1),具有強大的單核細胞趨化活性,在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)和記憶T淋巴細胞的吸引和遷移中發(fā)揮作用[14]。在銀屑病炎癥反應中,CCL2主要來源于角質(zhì)形成細胞,并主要負責招募單核細胞和巨噬細胞,它誘導單核細胞從血液循環(huán)進入周圍組織以及炎癥部位[15-16]。有研究表明銀屑病患者皮損處角質(zhì)形成細胞表達CCL2,且銀屑病患者90%外周血單核細胞中表達CCR2,與健康供者的外周血單核細胞相比具有顯著性差異。此外,體外分離培養(yǎng)表皮細胞,在腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)刺激后,MCP-1表達升高,并呈現(xiàn)劑量依賴性[17]。另一項研究表明,在咪喹莫特(imiquimod,IMQ)誘導的銀屑病模型中,CCL2介導漿細胞樣樹突細胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)向炎癥部位募集[18]。這些研究均表明CCL2積極參與了銀屑病發(fā)病,并且在單核細胞的遷移和激活中發(fā)揮重要作用。

2 CCL7與銀屑病

CCL7又被稱為巨噬細胞趨化蛋白-3(monocyte chemoattractant protein-3,MCP-3)。CCL7主要來源于角質(zhì)形成細胞和血液內(nèi)皮細胞,可與多種CC趨化因子受體相互作用并發(fā)出信號,被認為是最具多能性的趨化因子之一[19]。研究發(fā)現(xiàn),CCL7在銀屑病病灶中高度上調(diào),CCL7 mRNA表達的增加超過了所有其他研究的趨化因子。在體內(nèi)阻斷TNF-α可顯著降低銀屑病患者皮損區(qū)CCL7 mRNA水平,表明TNF-α是誘導CCL7的關鍵。研究人員發(fā)現(xiàn),在IMQ誘導的銀屑病樣小鼠模型中阻斷CCL7后,可顯著減少真皮髓樣細胞的浸潤,即巨噬細胞和髓樣樹突狀細胞(myeloid dendritic cells,mDCs)的數(shù)量顯著減少[20]。除此之外,在抗CCL7處理的動物中,IL-12p40、IL-17C和CCL20這幾種細胞因子的mRNA水平降低[20],它們都是眾所周知的在銀屑病炎癥中發(fā)揮重要作用的介質(zhì)[21-23]。由此可見,CCL7對在銀屑病中發(fā)揮關鍵作用的細胞因子的上調(diào)有顯著影響。

3 CCL8與銀屑病

CCL8是CCR8的激動劑[24]。作為MCP家族成員的CCL8卻不同于其他的MCP趨化因子,它主要介導一種高度分化的可表達白細胞介素5(interleukin 5,IL-5)的炎癥性T輔助細胞2型(T helper type 2 cells,TH2)[25]。CCL8/CCR8軸是驅(qū)動IL-5介導的TH2細胞歸巢的關鍵調(diào)節(jié)因子,在驅(qū)動慢性炎癥過程中發(fā)揮重要作用。目前關于CCL8和銀屑病的關系鮮有報道,但是有研究表明,在慢性特應性皮炎模型中,CCR8和CCL8缺陷小鼠的嗜酸性粒細胞炎癥明顯少于野生型小鼠[24],另有研究表明,CCL8對單核細胞和巨噬細胞具有化學吸引作用,可募集炎性單核細胞衍生的巨噬細胞[26]。

4 CCL5與銀屑病

CCL5又被稱為正常T細胞表達和分泌的活化調(diào)節(jié)因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor,RANTES),是一種由68個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。有研究表明,銀屑病皮膚中存在的TNF-α和IFN-γ,可以刺激角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生CCL5[27]。在這項研究中,研究者聯(lián)合使用TNF-α和IFN-γ的刺激正常人表皮角質(zhì)形成細胞,通過酶聯(lián)免疫吸附試驗證實了系統(tǒng)中CCL5產(chǎn)量的增加。在一項針對32名銀屑病患者的隨機安慰劑對照臨床試驗中,研究者先通過逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應對銀屑病患者病變皮膚中mRNA進行定量,結(jié)果顯示病變皮膚中CCL5的表達顯著增加,且銀屑病患者損傷皮膚表皮和真皮中CCR5陽性細胞的總數(shù)較非損傷皮膚相比顯著增加。隨后研究者發(fā)現(xiàn),使用CCR5抑制劑治療的患者相比于接受安慰劑治療的患者,沒有顯示出明顯的臨床效果,這提示CCL5確實參與了銀屑病發(fā)病,但CCL5/CCR5趨化因子可能與其他細胞因子協(xié)同才能發(fā)揮效應[28]。以上研究清楚地證明了CCL5在銀屑病病變中高表達,且積極參與到銀屑病炎癥循環(huán)中。

5 CCL17與銀屑病

CCL17又稱胸腺激活調(diào)節(jié)趨化因子(thymus and activation regulated chemokine,TARC),是第一個被鑒定為T細胞趨化因子的CC趨化因子,與T細胞有較高親和力[29]。CCL17主要來源于樹突狀細胞[30-32],常常以CCL22為伴侶趨化因子共同發(fā)揮作用,主要募集優(yōu)先表達CCR4的TH2細胞,在多種免疫性和過敏性疾病中發(fā)揮重要作用。有研究表明,IL-4和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)可通過人單核細胞、鼠巨噬細胞和小鼠體內(nèi)的IFN調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor 4,IRF4)來驅(qū)動CCL17的產(chǎn)生[30,33]。多項研究證明CCL7通過誘導T細胞遷移,積極參與到皮膚炎癥中[30,32-35]。有研究顯示,銀屑病皮損內(nèi)皮細胞中CCL17表達上調(diào),病灶區(qū)浸潤的淋巴細胞高表達CCL17特異性受體CCR4,而且銀屑病患者外周血T淋巴細胞CCR4表達也增加,表明CCLl7/CCR4在T細胞遷移到銀屑病皮膚中發(fā)揮重要的作用[36]。另一項研究顯示,在皮膚的炎性反應中,CCL17/CCR4可刺激角質(zhì)細胞產(chǎn)生IL-12p40、GM-CSF等在銀屑病中發(fā)揮重要作用的細胞因子[37]。以上證據(jù)均證明CCL17/CCR4在銀屑病中發(fā)揮重要作用。

6 CCL20與銀屑病

CCL20又稱為巨噬細胞炎性蛋白-3(macrophage inflammatory protein-3,MIP-3α)或肝激活調(diào)節(jié)趨化因子(liver activation regulated chemokine)。CCL20可被多種炎癥性細胞因子(如TNF-α和 IL-17A)強烈誘導,由多種上皮細胞類型表達,包括角質(zhì)形成細胞[38-39]。CCL20只有一種已知受體CCR6。CCR6在樹突狀細胞和T細胞上表達[40]。有研究表明,CCL20/CCR6軸在銀屑病中顯著上調(diào)[41],Th17細胞因子(IL-17A、IL-22 、TNF-α)在體內(nèi)和體外均可以刺激角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生CCL20,皮下注射重組IL-17A、IL-22 或 TNF-α導致皮膚中CCL20和CCR6表達上調(diào)以及皮膚T細胞浸潤增加[22,42]。IL-23作為Th17通路上游的關鍵參與者,也可以刺激角質(zhì)形成細胞迅速表達CCL20[43]。CCL20又可以募集更多的CCR6陽性Th17細胞到局部炎癥組織中發(fā)揮作用[44],從而形成了銀屑病中持續(xù)存在的正反饋炎癥回路,在銀屑病發(fā)病中起到了重要作用。最新的幾項研究也進一步證明了CCL20在銀屑病皮炎中至關重要的作用,并且證明了靶向CCL20/CCR6的治療有助于銀屑病癥狀的改善[42,45-46]。

7 CCL27與銀屑病

CCL27是一種皮膚特異性趨化因子,主要由角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生。CCL27特異性結(jié)合CCR10,該受體幾乎只在向皮膚炎癥部位定位歸巢的記憶T細胞上表達,此類細胞特征為表達皮膚淋巴細胞相關抗原(cutaneous lymphocyte-associated antigen,CLA)。長期以來,CCL27/CCR10軸一直被認為通過促進皮膚致病性T細胞遷移來促進皮膚炎癥[47]。有研究表明,銀屑病、特應性或接觸性皮炎患者的大多數(shù)皮膚中浸潤的淋巴細胞表達CCR10。且TNF-α和IL-1β可誘導CCL27產(chǎn)生[48]。皮內(nèi)注射CCL27會吸引淋巴細胞,且此作用在中和CCL27/CCR10相互作用后被抑制,從而抑制T細胞介導的皮膚炎癥[48]。然而,還有其他的一些研究發(fā)現(xiàn),銀屑病皮損中CCL27 mRNA和蛋白質(zhì)的表達與非皮損銀屑病皮膚相比顯著降低[49],另一項研究對58個銀屑病患者以及64個健康對照者的皮膚樣本進行了基因表達譜分析,結(jié)果顯示CCL27基因強烈下調(diào)[50]。最新的一項研究也證明了類似的觀點,研究者發(fā)現(xiàn)CCL27在銀屑病患者的病變皮膚中受到嚴重抑制,隨后構建CCR10缺陷小鼠,發(fā)現(xiàn)CCR10缺陷小鼠在IMQ 誘導的銀屑病模型中IL-17A 表達更高,且具有更多的IL-17A+IL-22+,γδT 細胞擴增[51]。這些結(jié)果表明,CCL27/CCR10在皮膚中作用并非單一的,可能具有多向調(diào)節(jié)T細胞活化的作用、在皮膚炎癥和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。

8 結(jié)語

銀屑病病因復雜,發(fā)病機制涉及多種細胞及細胞因子。CC趨化因子及其受體參與了銀屑病多個發(fā)病環(huán)節(jié)。通過趨化多種免疫細胞的遷移和浸潤,積極參與并形成銀屑病細胞因子網(wǎng)絡,導致皮膚炎癥,在銀屑病發(fā)病機制中扮演重要角色。本文梳理了多個在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮重要作用的CC趨化因子,可以發(fā)現(xiàn),大部分趨化因子在銀屑病中發(fā)揮促炎作用,但也有有爭議的因子,比如CCL27,可能也具有調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)的作用。作用于這些趨化因子也許是銀屑病治療的新的有效靶點,但由于銀屑病炎癥機制過于復雜以及趨化因子及其受體網(wǎng)絡的龐大,以單一趨化因子及其受體為靶向藥物的研究及治療很難達到最佳治療效果,銀屑病炎癥循環(huán)往往伴隨著多種趨化因子的共同作用。因此,更多的趨化因子和銀屑病的關系還有待我們進一步挖掘和探索。相信隨著研究的深入,以趨化因子及其受體為靶點的藥物將會為銀屑病的預防及治療開辟一條新道路[52-53]。