林杰,王烽,劉偉菁,王黎青,鄒麗宜

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,廣東 東莞 523808;2.廣東醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,廣東 湛江 524023;3.中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院藥學(xué)部,廣東 深圳 518107)

腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥(tumor-associated venous thromboembolism,TAVTE)指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE),患病率為 4%～20%。流行病學(xué)研究分析發(fā)現(xiàn),在所有首次發(fā)生VTE的病例中,20%～30%與腫瘤有關(guān);而腫瘤患者發(fā)生VTE的概率較非腫瘤患者高4～7倍,且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。歐洲心臟病協(xié)會(huì)發(fā)布的急性肺栓塞(PE)診斷和治療指南指出PE年發(fā)病率為每10萬(wàn)人中39人至115人,PE發(fā)病率隨時(shí)間呈上升趨勢(shì)。隨著腫瘤發(fā)展,患者體內(nèi)容易處于高凝狀態(tài),而高凝狀態(tài)是腫瘤患者發(fā)生VTE的直接原因之一。腫瘤細(xì)胞可以直接釋放促凝物質(zhì)(如組織因子等)或者作用于其所處微環(huán)境而促進(jìn)血栓形成。低分子肝素(LMWH)作為目前TAVTE的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,與普通肝素(UFH)相比,具有對(duì)凝血功能影響小而出血的危險(xiǎn)性低、無(wú)須實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn),但還是有研究報(bào)道LMWH導(dǎo)致的出血性不良反應(yīng)[5]。同時(shí)也有研究報(bào)道LMWH導(dǎo)致的血小板減少的不良反應(yīng)[6]。本文通過(guò)對(duì)1例腫瘤合并靜脈血栓患者圍手術(shù)期抗凝治療、術(shù)后出血、止血,抗感染等進(jìn)行分析,總結(jié)治療過(guò)程中的不足,以期為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 病例與治療

1.1 入院情況 患者,女,90歲,于入院2月余前發(fā)現(xiàn)偶排黑便,5 d前夜晚9時(shí)無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)右中腹疼痛,疼痛呈持續(xù)性鈍痛,進(jìn)行性加重。至次日凌晨2時(shí)疼痛仍無(wú)明顯緩解遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院當(dāng)時(shí)予“急性胃腸炎”收住入院,入院后行腫瘤標(biāo)志物及全腹CT等檢查,CT檢查提示:“升結(jié)腸、盲腸病變:結(jié)腸腫瘤?腸結(jié)核?”;腫瘤標(biāo)志物結(jié)果提示癌胚抗原(CEA)57.99 ng·mL-1、糖類(lèi)抗原CA19-9 126.9 U·mL-1;當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予消炎、止痛、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液對(duì)癥支持治療后癥狀稍緩解。為求進(jìn)一步診治,患者遂至我院門(mén)診,2021年5月3日門(mén)診擬以“升結(jié)腸腫物性質(zhì)待查”收入我院消化科。

入院體查:體溫36.3 ℃,脈搏73次/分,呼吸20次/分,血壓120/87 mmHg,患者神清精神可,對(duì)答切題。皮膚及瞼結(jié)膜稍蒼白,雙肺呼吸音清,心音齊整,未聞及異常心音。腹部查體腹部平坦,未見(jiàn)胃腸型及蠕動(dòng)波。聽(tīng)診腸鳴音6次/分,未及血管雜音。觸診腹軟,全腹未及壓痛反跳痛,未觸及包塊及腫大的臟器,未觸及異常搏動(dòng)。Murphy征陰性,麥?zhǔn)宵c(diǎn)未及壓痛反跳痛。腹部叩診鼓音。查血常規(guī):血小板(PLT) 244×109L-1,白細(xì)胞(WBC) 8.09×109L-1,血紅蛋白(HB) 77 g·L-1,紅細(xì)胞(RBC) 3.46×1012L-1。白蛋白(ALB) 30.8 g·L-1。出凝血:凝血酶原時(shí)間(PT) 11.7 s,活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)24.3 s,凝血酶時(shí)間(TT) 15.4 s,纖維蛋白原(FIB)2.72 g·L-1。感染指標(biāo):中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%) 84.1%,C反應(yīng)蛋白(CRP)12.22 mg·L-1,降鈣素原(PCT) <0.05 ng·mL-1。血氧飽和度 98%,結(jié)果見(jiàn)表1。腫瘤標(biāo)志物結(jié)果提示CEA 57.55 ng·mL-1,CA19-9 215.03 U·mL-1,結(jié)果見(jiàn)表2。

1.2 治療過(guò)程 患者入院后訴腹脹伴輕度腹痛,且腹痛有逐漸加重跡象,暫給予常規(guī)調(diào)脂,止痛等治療。第4天診斷為升結(jié)腸腺癌。第8天雙下肢彩超示:靜脈血栓形成,見(jiàn)圖1。CT示:右肺上葉前、后段肺動(dòng)脈分支栓塞,見(jiàn)圖2,予依諾肝素鈉注射液2 000 iu,sc,qd抗凝治療。第17天全麻下行“開(kāi)放右半結(jié)腸切除術(shù)”、深靜脈置管術(shù),臨床藥師建議術(shù)前1 d停用依諾肝素鈉注射液,醫(yī)生采納。第21天患者術(shù)后發(fā)熱,最高體溫38 ℃,WBC 6.84 ×109L-1,CRP 92.40 mg·L-1,PCT 1.07 ng·mL-1,ALB 29.4 g·L-1,APTT 39.2 s,PT 11.5 s,伴輕度術(shù)區(qū)腹痛,查床邊胸片未見(jiàn)明顯感染灶(見(jiàn)圖3),臨床藥師建議恢復(fù)使用依諾肝素鈉注射液2 000 iu,sc,qd,醫(yī)生采納,同時(shí)輸注白蛋白,止痛等對(duì)癥治療。第23天患者排2次暗紅色血樣便,留置肝腎隱窩腹腔引流管通暢,可引出55 mL淡血性液體,WBC 12.17×109·L-1,PLT 88×109L-1,CRP 130.98 mg·L-1,PCT 0.63 ng·L-1,ALB 33.5 g·L-1,PT 11.6 s,APTT 36.0 s。臨床藥師建議停用依諾肝素鈉注射液,醫(yī)生采納,至出院未再使用抗凝藥物,并予酚磺乙胺注射液 1.5 g,ivgtt,qd,維生素K1注射液 30 mg,ivgtt,qd,氨甲苯酸注射液 30 mL, ivgtt,qd進(jìn)行止血治療,注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5 g,ivgtt,qd 抗感染,繼續(xù)輸注白蛋白、補(bǔ)液、間斷灌腸輔助排便,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等。第24天血培養(yǎng):脆弱擬桿菌。第28天感染指標(biāo)上升:WBC 15.32×109L-1,CRP 106.20 mg·L-1,臨床藥師建議換抗感染方案為注射用哌拉西林舒巴坦鈉4.5 g,ivgtt,q8 h,醫(yī)生采納,繼續(xù)輸注白蛋白,此后患者體溫逐漸指標(biāo)好轉(zhuǎn),3 d后未再排血便。第31天患者再次發(fā)熱,感染指標(biāo)示:WBC 15.42×109L-1,CRP 27.13 mg·L-1,PCT 4.43 ng·L-1,改哌拉西林他唑巴坦為注射用美羅培南0.5 g,ivgtt,q12 h抗感染,此后患者感染指標(biāo)好轉(zhuǎn),未再發(fā)熱。第35天復(fù)查彩超提示雙側(cè)肌間靜脈、右側(cè)腓靜脈血栓形成,雙下肢動(dòng)脈彩超檢查:雙下肢深動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。第37天患者無(wú)訴不適,予降級(jí)抗生素,由美羅培南換為注射用哌拉西林舒巴坦鈉4.5 g,ivgtt,q8 h,共3 d。第45天患者無(wú)訴不適,辦理出院。主要治療過(guò)程見(jiàn)表3。

表1 2021年5月7日檢查結(jié)果

表2 2021年5月4日檢查結(jié)果

圖1 雙下肢彩超可見(jiàn)血栓

圖2 肺部CT可見(jiàn)肺栓塞

圖3 床邊胸片

表3 患者主要治療經(jīng)過(guò)

2 藥物治療分析以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 本案例抗凝藥物的選擇及依據(jù) 該患者診斷為結(jié)腸癌合并靜脈血栓,依諾肝素鈉注射液2 000 iu,sc,qd治療3 d后行“開(kāi)放右半結(jié)腸切除術(shù)”。腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南(2019版)推薦在診斷為VTE后,在排除凝禁忌證的情況下應(yīng)立即進(jìn)行抗凝治療,可供選擇藥物包括腸外抗凝劑(UFH、LMWH,磺達(dá)肝葵鈉)、華法林以及口服直接X(jué)a因子抑制劑,腫瘤深靜脈血栓(DVT)患者應(yīng)接受3～6個(gè)月以上的抗凝治療,而合并PE的患者應(yīng)接受6～12個(gè)月以上的治療。目前TAVTE的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是LMWH[7],有指南推薦對(duì)于無(wú)癥狀的PE需要進(jìn)行與有癥狀的PE相同的長(zhǎng)期抗凝治療,建議用LMWH至少3個(gè)月[8],對(duì)于患有活動(dòng)性腫瘤或持續(xù)危險(xiǎn)因素的患者,則應(yīng)考慮無(wú)限期抗凝。有研究認(rèn)為L(zhǎng)MWH治療TAVTE的效果優(yōu)于維生素K拮抗劑(VKAs),中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療專(zhuān)家指南(2015版)亦認(rèn)為對(duì)于腫瘤患者近端VTE或PE的長(zhǎng)期治療,LMWH單藥治療的療效優(yōu)于VKAs[1],且藥物與藥物之間的相互作用也較VKAs少。2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)指南對(duì)伴癌癥的PE推薦LMWH而非VKAs(2B級(jí))[9],美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)均推薦LMWH為治療TAVTE的首選抗凝藥[10]。該患者診斷為DVT合并PE即使用依諾肝素鈉注射液2 000 iu,sc,qd,用法用量上合理,啟動(dòng)抗凝后應(yīng)密切注意患者病情和癥狀變化,及時(shí)復(fù)查患者血常規(guī)、糞便潛血、凝血功能。臨床藥師告知患者家屬密切注意患者用藥后是否出現(xiàn)流鼻血、牙齦出血、皮膚瘀斑、血便或咯血等癥狀,一旦出現(xiàn),立即報(bào)告醫(yī)生。同時(shí)提醒患者多喝水,臥床休息時(shí)適當(dāng)抬高雙下肢,并做雙腿屈伸及抬腿訓(xùn)練,以此促進(jìn)血液循環(huán)。LMWH給藥方式為sc,給藥時(shí)患者易取臥位,注射部位為前外側(cè)或后外側(cè)腹壁的皮下細(xì)胞組織內(nèi),左右交替,注射針應(yīng)垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮膚皺褶內(nèi),而不是水平插入,在整個(gè)注射過(guò)程中,應(yīng)維持皮膚皺褶的存在。臨床藥師對(duì)患者及時(shí)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥宣教,明顯提高了患者的用藥依從性,幫助患者克服了用藥抵觸,保證了合理、安全、有效、經(jīng)濟(jì)進(jìn)行抗凝治療,避免了藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 圍手術(shù)期抗凝治療管理

2.2.1 抗凝藥物術(shù)前停用 患者在接受抗凝治療的過(guò)程中,需要在全麻下行開(kāi)放右半結(jié)腸切除術(shù),一方面該患者為老年女性腫瘤患者,在術(shù)前的活動(dòng)量少,以臥床休息為主,術(shù)中制動(dòng)以及術(shù)后長(zhǎng)期臥床都會(huì)使靜脈血流速度明顯減慢,同時(shí)麻醉及手術(shù)創(chuàng)傷促使組織因子釋放,并直接激活外源性凝血系統(tǒng),存在加劇患者的高凝狀態(tài)、血栓風(fēng)險(xiǎn)的可能;另一方面抗凝藥物的使用也會(huì)加大手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn),根據(jù)中國(guó)普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南,接受抗凝藥物治療病人圍手術(shù)期藥物管理基本原則認(rèn)為需要根據(jù)手術(shù)類(lèi)型評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)決定是否需要術(shù)前停用抗凝藥物:接受低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的病人,可以繼續(xù)抗凝治療,對(duì)于非低出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)病人,術(shù)前應(yīng)暫停抗凝藥物[11],按照常見(jiàn)手術(shù)及操作的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),大型腫瘤手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)為中風(fēng)險(xiǎn)[12]。相關(guān)指南和研究推薦對(duì)于接受皮下治療劑量LMWH抗凝治療的患者,術(shù)前24 h給予最后一劑[13],據(jù)此,臨床藥師建議術(shù)前一天停用依諾肝素鈉注射液,醫(yī)師采納。術(shù)中患者出血可控,術(shù)后腹部敷料干燥,未見(jiàn)明顯滲血滲液,術(shù)區(qū)引流管引流量穩(wěn)定。

2.2.2 抗凝藥物術(shù)后恢復(fù)使用 APCC指出癌癥相關(guān)的VTE,不管是否存在出血風(fēng)險(xiǎn),均推薦無(wú)期限抗凝,且定期(如一年)重新評(píng)估是否繼續(xù)抗凝治療。指南推薦術(shù)后根據(jù)不同出血風(fēng)險(xiǎn)選擇24～72 h開(kāi)始使用UFH/LMWH,對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的大手術(shù),UFH/LMWH在術(shù)后48～72 h恢復(fù)。術(shù)后第3 d臨床藥師建議恢復(fù)使用依諾肝素鈉注射液,符合相關(guān)指南。

2.2.3 出血管理 患者恢復(fù)使用依諾肝素鈉的第3天排2次暗紅色血便,留置肝腎隱窩腹腔引流管通暢,可引出55 mL淡血性液體,此時(shí)臨床藥師建議立即停用依諾肝素鈉,醫(yī)生采納,至出院未再使用抗凝藥物?；颊吲叛愫喜TE同時(shí)出現(xiàn),治療上存在矛盾,對(duì)于出血這一并發(fā)癥,至今沒(méi)有一種抗凝藥是絕對(duì)安全的,根據(jù)2019版指南的出血管理,患者抗凝過(guò)程中發(fā)生出血事件,應(yīng)根據(jù)出血的嚴(yán)重程度采取對(duì)應(yīng)治療措施,輕度出血:延遲用藥或者停止用藥,針對(duì)患者情況對(duì)癥治療,可結(jié)合患者的合并用藥情況,調(diào)整抗凝藥物的種類(lèi)和劑量?？紤]患者使用止血藥物后未再出血且術(shù)后已恢復(fù)飲食,同時(shí)指南推薦至少3個(gè)月抗凝治療,患者應(yīng)繼續(xù)接受抗凝治療。雖然一線治療藥物L(fēng)MWH已經(jīng)獲得推薦,但是臨床上LMWH在VTE患者的使用率并不理想,一項(xiàng)研究表明,美國(guó)的TAVTE患者接受抗凝治療時(shí),多數(shù)選擇口服抗凝藥,相反,選擇LMWH的患者僅占40%,并且LMWH 組中后期多數(shù)病人也轉(zhuǎn)換成口服抗凝劑[14],表明LMWH應(yīng)用持久性差,主要原因?yàn)長(zhǎng)MWH需每天sc ,以及高額的費(fèi)用,導(dǎo)致患者用藥依從性差,實(shí)際用藥并不樂(lè)觀。因此,長(zhǎng)時(shí)間抗凝的患者可考慮轉(zhuǎn)為服用新型口服抗凝藥(NOACs),有研究開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí) NOACs 在腫瘤相關(guān)VTE的療效不劣于LMWH[15]。NOACs 包括凝血酶抑制劑達(dá)比加群和Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、貝曲沙班等。治療窗寬的口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班也是指南推薦的抗凝治療的首選單藥治療方案之一,具有無(wú)需sc,患者依從性高,且無(wú)需監(jiān)測(cè)常規(guī)凝血功能的優(yōu)勢(shì)。在安全性與有效性上,張亞同等[16]的Meta 分析認(rèn)為應(yīng)用利伐沙班與依諾肝素的惡性腫瘤合并VTE患者的VTE復(fù)發(fā)率、大出血發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,利伐沙班用于TAVTE的療效和安全性與依諾肝素相當(dāng)。也有研究表明利伐沙班單藥治療VTE與LMWH加華法林的標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性相當(dāng),具有相似的安全性,且因大出血導(dǎo)致的死亡率更低[17]。

2.3 參與抗感染方案制定 患者開(kāi)放右半結(jié)腸切除術(shù)后發(fā)熱,最高體溫38 ℃,5月24日予查床邊胸片后未見(jiàn)明顯感染灶,無(wú)咳嗽咳痰,排2次暗紅色血樣便,患者感染指標(biāo)示:CRP 92.40 mg·L-1,PCT 1.07 ng·L-1,考慮腹腔感染存在。2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[18]推薦,頭孢哌酮舒巴坦為腹腔感染經(jīng)驗(yàn)治療藥物,5月26日予注射用頭孢哌酮舒巴坦1.5 g,ivgtt,qd抗感染。頭孢哌酮舒巴坦蛋白結(jié)合率達(dá)到70%以上,屬中高度蛋白結(jié)合率藥物,患者低蛋白血癥,藥物與血漿蛋白結(jié)合減少,主要游離在體內(nèi),表觀分布容積增加,更容易被清除而導(dǎo)致體內(nèi)有效濃度下降,1.5 g常規(guī)劑量難以達(dá)到藥理效應(yīng);另外頭孢哌酮舒巴坦藥品說(shuō)明書(shū)提示已有頭孢哌酮舒巴坦有關(guān)的嚴(yán)重出血包括致死情況的報(bào)告,如有不明原因的持續(xù)性出血應(yīng)立即停藥;5月27日血培養(yǎng):脆弱擬桿菌。據(jù)以上三點(diǎn)原因,5月27日臨床藥師建議抗感染方案改頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5 g,qd為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g,q8 h,醫(yī)師采納。2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對(duì)腹腔感染中擬桿菌等厭氧菌的病原治療亦推薦β-內(nèi)酰胺類(lèi)為可選擇藥物,趙宗珉等[19]對(duì)術(shù)后140例腹腔感染患者經(jīng)驗(yàn)性采用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療,結(jié)果顯示哌拉西林他唑巴坦治療術(shù)后腹腔感染效果良好,高效安全。5月27日改頭孢哌酮舒巴坦為哌拉西林他唑巴坦后患者的體溫指標(biāo)逐步降低,藥師認(rèn)為換藥可行,3 d后未再排血便。6月2日患者再次發(fā)熱,感染指標(biāo)示:WBC 15.42×109L-1,CRP 27.13 mg·L-1,PCT 4.43 ng·L-1,6月3日改哌拉西林他唑巴坦為注射用美羅培南0.5 g,ivgtt,q12 h抗感染,此后患者感染指標(biāo)好轉(zhuǎn),未再發(fā)熱。哌拉西林他唑巴坦療程為7～14 d[20],該病例中僅使用6 d,未達(dá)到使用療程。美羅培南是一種人工合成的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,為第二代廣譜類(lèi)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物,具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、毒性低等特點(diǎn),對(duì)陽(yáng)性菌、陰性菌均有極強(qiáng)的抗菌活性,常被用于重癥感染,屬于特殊使用級(jí)別抗生素[21]。《2012年抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)方案》[22]中要求“接受特殊使用級(jí)抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于 80%”,本病例中,患者使用注射用美羅培南前感染指標(biāo)較前好轉(zhuǎn),而且未進(jìn)行病原微生物學(xué)和藥物敏感性檢測(cè),醫(yī)生僅憑以往經(jīng)驗(yàn)使用注射用美羅培南,故無(wú)用藥指征,屬于不合理用藥,同時(shí)需要注意的是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和美羅培南同屬于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,作用機(jī)制相同,且抗菌譜重疊。綜上,在美羅培南的臨床使用中應(yīng)嚴(yán)格按照適應(yīng)證使用,提高送檢率,增加目標(biāo)治療,以提高臨床療效及合理用藥水平,減少其細(xì)菌耐藥性的發(fā)生。

2.4 關(guān)注藥品不良反應(yīng) 患者術(shù)后恢復(fù)使用依諾肝素鈉注射液的第4天排兩次暗紅色血便,提示可能消化道出血,而近年來(lái)藥物引起的消化道出血事件呈上升趨勢(shì)[23]。出血的原因不排除手術(shù)吻合口出血,文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口出血發(fā)生率約為0.5%～9.6%[24],同時(shí)不排除術(shù)后出血為L(zhǎng)MWH所致ADR,LMWH致ADR以血液和淋巴系統(tǒng)損害最常見(jiàn),血液和淋巴系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為注射部位血腫,消化道出血,牙齦出血,血小板減少或增多。LMWH有抑制凝血因子和凝血酶等抗血栓的藥理作用,其抗Xa活性比抗凝血因子IIa更高。陳霞等人匯總了69例低分子肝素導(dǎo)致的不良反應(yīng),其中臨床表現(xiàn)為出血性不良反應(yīng)46例[5]?；颊吲叛愫笈R床藥師建議立即停用依諾肝素鈉注射液,同時(shí)予酚磺乙胺注射液 1.5 g,ivgtt,qd,維生素K1注射液 30 mg,ivgtt,qd,氨甲苯酸注射液 30 mL,ivgtt,qd進(jìn)行止血對(duì)癥治療,醫(yī)師采納,3 d后未再出血。

患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉4 d后APTT由26 s延長(zhǎng)至56.4 s,停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉4 d后APTT逐漸恢復(fù)至正常,之后凝血功能未再出現(xiàn)異常。不良反應(yīng)發(fā)生前的合并用藥包括酚磺乙胺注射液、維生素K1注射液、氨甲苯酸注射液,注射用生長(zhǎng)抑素,發(fā)生不良反應(yīng)后仍使用生長(zhǎng)抑素,未再出現(xiàn)凝血異常及其他癥狀,因此排除合并用藥引起不良反應(yīng)。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶8 U·L-1,天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11 U·L-1,γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶13 U·L-1,患者自入院肝功能正常,可排除肝功能受損引起凝血因子合成減少等疾病因素。既往有報(bào)道類(lèi)似的使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉4 d后出現(xiàn)的凝血功能障礙事件[25],綜上,我們認(rèn)為此次凝血功能障礙是由頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起的可能性大。

3 結(jié)論

縱觀此病例治療經(jīng)過(guò),雖然患者術(shù)后恢復(fù)良好出院,治療效果總體較好,但是治療過(guò)程也有疑慮和明顯不足:患者術(shù)后出血需要止血治療,而VTE則需要抗凝治療。圍手術(shù)期則需要考慮術(shù)前停用抗凝藥物的時(shí)間以及術(shù)后恢復(fù)抗凝藥的時(shí)間。該患者止血后并未繼續(xù)接受抗凝治療,而對(duì)于腫瘤患者合并VTE,進(jìn)行3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間甚至無(wú)期限的抗凝治療已為大多數(shù)指南推薦,這也是該病例整個(gè)治療過(guò)程的不足,針對(duì)上述問(wèn)題,臨床藥師應(yīng)發(fā)揮積極作用,一方面加強(qiáng)與臨床醫(yī)師的聯(lián)系和溝通,向其提供最新、最權(quán)威的資料及研究結(jié)果,告知醫(yī)師已有指南推薦更長(zhǎng)時(shí)間的抗凝治療,該病例對(duì)于以后臨床藥師對(duì)TAVTE病例的藥學(xué)干預(yù)與監(jiān)護(hù)有一定的意義。NOACs之一的利伐沙班為抗凝治療提供了新的治療方案,其出血風(fēng)險(xiǎn),安全性等需要更多研究得出結(jié)論[26]。對(duì)于TAVTE的治療以及圍手術(shù)期的處理,每例患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)不同,應(yīng)評(píng)估孰輕孰重,權(quán)衡利弊,對(duì)術(shù)前需要停用抗凝藥的患者進(jìn)行圍手術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,根據(jù)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化管理。一旦確定抗凝方案,臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況(基礎(chǔ)疾病、依從性等)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù),必要時(shí)更換抗凝方案,并做好隨訪工作,同時(shí),關(guān)注LMWH引起的出血性不良反應(yīng)事件和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起的凝血功能障礙事件。臨床藥師通過(guò)參與1例結(jié)腸癌合并DVT患者抗凝和抗感染治療的用藥監(jiān)護(hù),協(xié)助臨床制定了合理的藥物方案,并對(duì)患者用藥進(jìn)行詳細(xì)的監(jiān)護(hù),保證了該例患者治療的有效性與安全性。由此提示臨床藥師,在實(shí)踐工作中應(yīng)注重利用自身藥學(xué)優(yōu)勢(shì),積極針對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行合理有效的用藥評(píng)估與監(jiān)護(hù),對(duì)于改善患者預(yù)后,保障患者的用藥安全能夠起到積極作用。