田家發(fā),桂啟芳

田家發(fā),浙江省湖州市吳興區(qū)老年醫(yī)院康復(fù)科 浙江省湖州市313000

桂啟芳,浙江省湖州市婦幼保健院婦產(chǎn)科 浙江省湖州市 313000

0 引言

1 材料和方法

1.1 材料 本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),倫理編號(hào)為: JH87795.選取2017-12/2022-12我院收治的200例CHB伴肺結(jié)核患者,男125例,女75例,年齡26歲-67歲,平均(38.62±4.14)歲.納入標(biāo)準(zhǔn): 符合CHB、肺結(jié)核相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13,14];均經(jīng)乙肝五項(xiàng)檢查、肝功能檢查、乙肝DNA檢測(cè)等確診為慢性乙型肝炎;均經(jīng)影像學(xué)檢查、病原學(xué)檢查等確診為肺結(jié)核;均為初次治療,入院前未使用過(guò)抗病毒+抗結(jié)核相關(guān)藥物;年齡＞18歲;認(rèn)知功能正常;排除標(biāo)準(zhǔn): 合并肺氣腫、肝硬化、肺癌等疾病;入院3 mo內(nèi)使用過(guò)免疫抑制劑;合并酒精性肝病、藥物性肝病、遺傳代謝性肝病等其他影響肝功能指標(biāo)的疾病;精神病史;依從性差.

1.2 方法 患者均清淡規(guī)律飲食,戒煙戒酒,防止過(guò)度疲勞,同時(shí)給予抗病毒+抗結(jié)核治療: 恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào): H20052237)0.5 mg,口服,1次/d;注射用硫酸鏈霉素(華北制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào): H13020651)750 mg,肌肉注射,1次/d;利福平膠囊(邯鄲市柏林藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H13020373)450 mg,口服,1次/d;異煙肼片(安徽國(guó)森藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào): H34022342)300 mg,口服,1次/d;吡嗪酰胺片(恒誠(chéng)制藥集團(tuán)淮南有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):H34022731)1250 mg,口服,1次/d.連續(xù)治療2 mo后,將治療方案調(diào)整為恩替卡韋片0.5 mg,口服,1次/d;異煙肼片300 mg,口服,1次/d;利福平膠囊450 mg,口服,1次/d;連續(xù)治療4 mo.治療期間每半個(gè)月測(cè)定1次肝功能,對(duì)于40 U/L＜谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)＜130 U/L,總膽紅素(total bilirubin,TBIL)輕度增高者,可繼續(xù)采用上述方案治療,同時(shí)給予保肝藥物,并每周檢測(cè)1次肝功能;對(duì)于AST≥130 U/L,TBIL急劇增高者,立即停止抗結(jié)核治療,將治療方案調(diào)整為利福噴丁(河北愛爾海泰制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào): H20133047)、力克肺疾[華潤(rùn)三九(北京)藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào): H11022366]、乙胺丁醇(哈藥集團(tuán)制藥六廠,批準(zhǔn)文號(hào): H23020090)等對(duì)肝功能損傷較小的藥物,并加強(qiáng)護(hù)肝治療.

1.3 肝損傷及肝損傷程度判定標(biāo)準(zhǔn) (1)參照《藥物性肝損傷診治指南》[15]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn): 治療前肝生化指標(biāo)正常,治療后肝生化指標(biāo)≥1項(xiàng)異常即為肝損傷.肝生化指標(biāo)指AST、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度、電泳γ球蛋白、白蛋白/球蛋白(A/G)、白蛋白、TBIL;(2)肝損傷程度判定標(biāo)準(zhǔn): 輕度: 臨床癥狀輕微,B超檢查肝脾無(wú)異常變化,肝功能指標(biāo)輕度異常,表現(xiàn)為膽堿酯酶＞5400 U/L,A/G≥1.4,ALT/AST≤正常3倍,電泳γ球蛋白≤21%,TBIL≤正常2倍,凝血酶原活動(dòng)度＞70%,白蛋白≥35 g/L;中度:臨床癥狀較為明顯,B超可見肝內(nèi)回聲增粗,肝臟或肝脾輕度腫大,肝內(nèi)管道走行多清晰,門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑無(wú)增寬,肝功能指標(biāo)中度異常,表現(xiàn)為4500 U/L＜膽堿酯酶≤5400 U/L,1.0＜A/G＜1.4,ALT/AST＞正常3倍,21%＜電泳γ球蛋白＜26%,正常2倍＜TBIL≤正常5倍,60%≤凝血酶原活動(dòng)度≤70%,白蛋白≥35 g/L;重度: 明顯或持續(xù)性肝炎癥狀,B超可見肝內(nèi)回聲明顯增粗、分布不均,脾臟明顯腫大,肝內(nèi)管道走行不清晰或輕度狹窄,門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑增寬;肝功能指標(biāo)重度異常,表現(xiàn)為膽堿酯酶≤4500 U/L,A/G＜1.0,ALT/AST＞正常3倍,電泳γ球蛋白≥26%,TBIL＞正常5倍,40%＜凝血酶原活動(dòng)度＜60%,白蛋白≤32 g/L.

1.4 指標(biāo)檢測(cè)方法 (1)于患者入院后次日清晨抽取晨起空腹靜脈血5 mL,3000 r/min離心12 min(離心半徑10 cm),分離取血清,置于-20 ℃低溫保存,以電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg),HBsAg≤0.5 ng/mL為陰性,＞0.5 ng/mL為陽(yáng)性;以全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼公司,儀器型號(hào):AU680)測(cè)定ALT、AST、膽堿酯酶、電泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL,以全自動(dòng)血凝儀(美德太平洋科技有限責(zé)任公司,儀器型號(hào): TSA6000)測(cè)定凝血酶原活動(dòng)度;(2)在患者簽署知情同意書后開展肝活檢,通過(guò)B超進(jìn)行定位,獲取10 mm-20 mm肝組織,包括4個(gè)以上可供評(píng)價(jià)的匯管區(qū).由高年資病理醫(yī)師進(jìn)行肝組織炎癥壞死分級(jí)、肝組織纖維化程度判斷,嚴(yán)格參照《慢性乙型肝炎防治指南》[16]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,χ2檢驗(yàn),若理論頻數(shù)＜1,Fisher`s精確檢驗(yàn),理論頻數(shù)≥1且≤5,用校正檢驗(yàn),計(jì)量資料滿足正態(tài)性和方差齊性用(mean±SD)表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析,應(yīng)用Spearman分析肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化程度與肝生化異常項(xiàng)目數(shù)關(guān)系,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 200例患者治療情況 200例患者中,103例(51.50%)無(wú)肝損傷完成抗結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)療程治療,69例(34.50%)有肝損傷患者經(jīng)過(guò)更改抗結(jié)核藥物和護(hù)肝處理完成標(biāo)準(zhǔn)療程治療,28例(14.00%)經(jīng)更改抗結(jié)核藥物和護(hù)肝處理,肝生化仍無(wú)好轉(zhuǎn),暫?？菇Y(jié)核治療,導(dǎo)致肺結(jié)核治療失敗.

HBsAg陽(yáng)性患者肺結(jié)核治療失敗率高于陰性患者(P＜0.05);肝組織炎癥壞死分級(jí)G3分級(jí)患者肺結(jié)核治療失敗率高于G2、G1分級(jí)患者,G2分級(jí)肺結(jié)核治療失敗率高于G1分級(jí)(P＜0.05);肝組織纖維化程度S3分級(jí)患者肺結(jié)核治療失敗率高于S0-S2分級(jí)患者,S2分級(jí)患者肺結(jié)核治療失敗率高于S0-S1分級(jí)患者,S1分級(jí)患者肺結(jié)核治療失敗率高于S0分級(jí)患者(P＜0.05).見表1.

同時(shí)，醫(yī)院還調(diào)整了預(yù)約掛號(hào)時(shí)間，由提前15天早上6：00調(diào)整到15天前的晚上20：00，延長(zhǎng)了電信114的預(yù)約取號(hào)時(shí)間，避免患者因預(yù)約搶號(hào)導(dǎo)致睡眠不足。借助信息化，醫(yī)院實(shí)施了網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)掛號(hào)，不需取號(hào)的掛號(hào)方式節(jié)約了物資、時(shí)間和人力資源。

表1 200例患者治療情況

2.2 200例患者肝損傷總體情況 200例CHB伴肺結(jié)核患者抗病毒+抗結(jié)核治療中共發(fā)生肝損傷97例,總發(fā)生率為48.50%(97/200);其中肝生化異常項(xiàng)目數(shù): 1項(xiàng)46例(47.42%),2項(xiàng)31例(31.96%),≥3項(xiàng)20例(20.62%);肝生化ALT、AST、膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度、電泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL異常程度分布以輕中度為主,詳情見表2.

表2 200例患者肝損傷總體情況

2.3 不同病情患者治療前肝生化變化 HBsAg陽(yáng)性與陰性患者、不同肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化程度患者治療前ALT、AST、膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度、電泳γ球蛋白、A/G、白蛋白、TBIL比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;見表3.

表3 不同病情患者治療前后肝生化變化

2.4 不同病情患者治療后肝生化變化 治療后HBsAg陽(yáng)性患者ALT、AST、電泳γ球蛋白、TBIL高于陰性患者,膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度、A/G、白蛋白低于陰性患者(P＜0.05);治療后隨著肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分級(jí)程度遞增,ALT、AST、電泳γ球蛋白、TBIL逐漸升高,膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度、A/G、白蛋白逐漸降低,兩兩分級(jí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).見表4.

表4 不同病情患者治療后肝生化變化

2.5 不同病情患者肝損傷情況 HBsAg陽(yáng)性患者肝損傷總發(fā)生率高于陰性患者(P＜0.05);隨著肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化程度遞增,肝損傷總發(fā)生率逐漸升高,兩兩分級(jí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05).見表5.

表5 不同病情患者肝損傷情況

2.6 肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化程度與肝生化異常項(xiàng)目數(shù)的相關(guān)性 肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化程度與肝生化異常項(xiàng)目數(shù)呈正相關(guān)(r=0.458、0.604,均P＜0.001),見圖1.

圖1 肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化程度與肝生化異常項(xiàng)目數(shù)的相關(guān)性分析.A: 肝組織炎癥壞死分級(jí)與肝生化異常項(xiàng)目數(shù)的相關(guān)性;B: 纖維化程度與肝生化異常項(xiàng)目數(shù)的相關(guān)性.

3 討論

本研究對(duì)200例CHB伴肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療完成情況、肝生化異常情況、肝損傷發(fā)生情況進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,200例CHB伴肺結(jié)核患者抗病毒+抗結(jié)核治療中共發(fā)生肝損傷97例,總發(fā)生率為48.50%(97/200),肝生化異常程度分布以輕中度為主,其中69例有肝損傷患者經(jīng)過(guò)更改抗結(jié)核藥物和護(hù)肝處理完成標(biāo)準(zhǔn)療程治療,28例經(jīng)更改抗結(jié)核藥物和護(hù)肝處理,肝生化仍無(wú)好轉(zhuǎn),暫?？菇Y(jié)核治療,導(dǎo)致肺結(jié)核治療失敗.可見CHB伴肺結(jié)核患者抗病毒+抗結(jié)核治療中肝損傷發(fā)生率較高,可能與患者需長(zhǎng)期服用多種抗結(jié)核、抗病毒藥物,藥物代謝困難,患者肝臟負(fù)擔(dān)大有關(guān)[17,18].其中肝臟生化指標(biāo)異常程度以輕中度為主,多可通過(guò)更改抗結(jié)核藥物和護(hù)肝處理減輕肝損傷程度,完成標(biāo)準(zhǔn)療程治療.因此,臨床應(yīng)積極探討CHB伴肺結(jié)核患者抗病毒+抗結(jié)核治療中肝損傷情況,為有效防治肝損傷提供理論依據(jù).

本研究結(jié)果還顯示,HBsAg陽(yáng)性患者肺結(jié)核治療失敗率、肝生化異常程度、肝損傷總發(fā)生率高于陰性患者,隨著肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化程度遞增,肺結(jié)核治療失敗率、肝生化異常程度、肝損傷總發(fā)生率逐漸升高,且進(jìn)一步研究表明肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化程度與肝生化異常項(xiàng)目數(shù)呈正相關(guān),表明HBsAg陽(yáng)性患者、肝組織炎癥壞死分級(jí)及肝組織纖維化程度高的患者肝生化異常程度嚴(yán)重,肝損傷總發(fā)生率高,肺結(jié)核治療失敗率高.分析其原因,可能在于: (1)吳啟文等[19]學(xué)者在其研究中指出,HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者肝損傷發(fā)生率61.00%高于HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者9.10%,與本研究結(jié)果相似.其中HBsAg陽(yáng)性表示患者存在乙肝病毒感染[20-22].肺結(jié)核合并乙肝病毒感染患者抗結(jié)核治療中肝損傷發(fā)生率明顯高于無(wú)乙肝病毒感染者,一方面在于結(jié)核菌、乙肝病毒可引發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂,加速肝細(xì)胞病理?yè)p傷進(jìn)程;另一方面乙肝病毒感染會(huì)在一定程度上降低機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能,減弱肝臟清除炎癥因子及體內(nèi)毒素的能力,從而導(dǎo)致肝生化異常程度嚴(yán)重,肝損傷總發(fā)生率較高;(2)肝組織炎癥壞死分級(jí)越高,肝臟生物轉(zhuǎn)化功能越弱,從而導(dǎo)致藥物在肝臟內(nèi)代謝變慢,藥物濃度較高,易引發(fā)中毒性肝損傷;(3)肝纖維化指在各種因素作用下,肝內(nèi)蛋白多糖、膠原及糖蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)度沉積[23,24].過(guò)度的肝纖維沉積會(huì)破壞肝小葉結(jié)構(gòu),影響肝組織血流供應(yīng),降低藥物清除能力,加劇藥物肝毒性,從而進(jìn)一步引發(fā)肝損傷,增加肺結(jié)核治療失敗風(fēng)險(xiǎn).

4 結(jié)論

綜上所述,HBsAg陽(yáng)性、肝組織炎癥壞死分級(jí)及肝組織纖維化程度高的CHB伴肺結(jié)核患者肝生化異常程度嚴(yán)重,肝損傷總發(fā)生率高,肺結(jié)核治療失敗率高,因此,在CHB伴肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療過(guò)程中,應(yīng)注意對(duì)上述患病人群加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè),以便及時(shí)調(diào)整用藥方案,降低肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)伴結(jié)核病患者對(duì)患者身心健康造成較大影響,既要維持乙肝病毒在體內(nèi)的復(fù)發(fā),還要進(jìn)行抗結(jié)核病的治療,臨床治療該類患者的效果并不十分理想.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

CHB伴結(jié)核病患者用藥物進(jìn)行抗病毒的療效慢,療程較長(zhǎng),由于藥物的毒副作用,易發(fā)生肝損傷.因此快速有效地治療方法具有重要的臨床意義.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

CHB伴結(jié)核病患者在抗病毒+抗結(jié)核的長(zhǎng)期治療中,服用較多的藥物是否對(duì)肝有損傷,以及損傷的程度等具有臨床參考意義,以期為臨床預(yù)防肝損傷提供理論依據(jù).

實(shí)驗(yàn)方法

本研究通過(guò)檢測(cè)不同分級(jí)的CHB伴結(jié)核病患者在治療過(guò)程中肝功能的相關(guān)指標(biāo),來(lái)評(píng)價(jià)對(duì)肝的副作用影響.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

相比較陰性患者,乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)陽(yáng)性患者肺結(jié)核治療失敗率更高,肝損傷總發(fā)生率更高,治療后HBsAg陽(yáng)性患者ALT、AST、電泳γ球蛋白、總膽紅素更高,膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度、A/G、白蛋白更低,肝組織炎癥壞死分級(jí)與治療效果有關(guān)系.肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化程度與肝生化異常項(xiàng)目數(shù)呈正相關(guān).

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

HBsAg陽(yáng)性、肝組織炎癥壞死分級(jí)及肝組織纖維化程度高的CHB伴肺結(jié)核患者易發(fā)生肝損傷,因此,在治療中需要加強(qiáng)該類患者肝功能的監(jiān)測(cè)和保護(hù).

展望前景

CHB伴肺結(jié)核患者由于肝組織炎癥壞死分級(jí)及肝組織纖維化程度的不同對(duì)肝功能的影響不同.但是抗病毒藥物治療并非本研究中一種,其他治療藥物對(duì)肝功能的損害是否也會(huì)達(dá)到同樣程度還需進(jìn)一步鑒定.