王 晶,丁雪麗,田字彬

王晶,丁雪麗,田字彬,青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 山東省青島市266000

0 引言

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤之一,2020年全球新發(fā)食管癌約57.2萬例,死亡病例約50.9萬例,其全球發(fā)病率及死亡率分別居第7位及第6位[1].我國是食管癌高發(fā)國家,病理類型以鱗癌為主[2].表淺型食管鱗癌(superficial esophageal squamous cell carcinoma,SESCC)是指腫瘤局限于粘膜層或粘膜下層的鱗狀細(xì)胞癌,無論是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3].隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及人民群眾健康意識的提高,我國SESCC的發(fā)現(xiàn)率明顯提高[4].我國2020年食管癌診療指南提出對于SESCC患者的治療以內(nèi)鏡和外科手術(shù)為主[5].以往對于SESCC患者預(yù)后的預(yù)測通?；谀[瘤浸潤深度-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期(TNM分期),但有相同TNM分期的患者術(shù)后的預(yù)后仍存在較大差異[6],且評估TNM分期需要依賴于影像、內(nèi)鏡、病理等檢查,具有侵入性、花費大、耗時長等缺點.對于部分患者來說,單一的手術(shù)治療預(yù)后欠佳[7].如何篩選出預(yù)后不良的患者并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)是臨床醫(yī)生面臨的難題.因此,尋找更便利更有效的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)對于患者的生存期和指導(dǎo)進(jìn)一步治療至關(guān)重要.

炎癥在腫瘤的發(fā)生、增殖和遷移中起著重要作用[8].近年來,炎性生物標(biāo)志物已成為腫瘤研究的熱點.既往研究表明多種炎性生物標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率、血小板/淋巴細(xì)胞比率和單核/淋巴細(xì)胞比率是預(yù)測患者預(yù)后的有效指標(biāo)[9-11].但這些指標(biāo)只包含兩種免疫炎癥細(xì)胞,預(yù)測效果欠佳.全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammation response index,SIRI)是以中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)為基礎(chǔ)的新的復(fù)合型炎癥標(biāo)志物,已被證實與多種惡性腫瘤等的預(yù)后有關(guān)[12-14].既往已有研究證實SIRI與進(jìn)展期食管癌患者預(yù)后有關(guān)[15].

食管癌患者受進(jìn)食的影響,比起其他患者來說更容易發(fā)生營養(yǎng)不良,營養(yǎng)不良會影響患者的治療耐受性和預(yù)后[16].因此,全身營養(yǎng)狀況在食管癌患者的預(yù)后中具有重要價值.預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是基于血清白蛋白和淋巴細(xì)胞計數(shù)的標(biāo)志物,用于評估癌癥患者營養(yǎng)狀況的新指標(biāo),已被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌、肺癌、膀胱癌等的預(yù)后有關(guān)[17-19].我研究團(tuán)隊前期研究也發(fā)現(xiàn)PNI與進(jìn)展期食管癌的預(yù)后有關(guān)[20].

越來越多的證據(jù)表明SIRI和PNI反映了免疫炎癥反應(yīng)和全身營養(yǎng)水平,能準(zhǔn)確預(yù)測癌癥患者的預(yù)后,尤其是對于許多無手術(shù)機(jī)會、選擇放化療的進(jìn)展期食管癌患者,采用炎癥及營養(yǎng)指標(biāo)預(yù)測預(yù)后更加方便快捷.但術(shù)前SIRI、PNI對SESCC患者預(yù)后是否有影響還尚無報道.本研究在前期研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析SESCC患者的臨床、病理資料和預(yù)后情況,探討術(shù)前SIRI及PNI對患者預(yù)后的預(yù)測價值.

1 材料和方法

1.1 材料 以2013-01/2021-10于青島大學(xué)附屬醫(yī)院行外科手術(shù)的122例SESCC患者為研究對象進(jìn)行回顧性分析.納入標(biāo)準(zhǔn): (1)經(jīng)內(nèi)鏡及病理診斷為SESCC;(2)行食管癌根治性手術(shù);(3)臨床資料完整;(4)無其他急慢性炎癥性疾病.排除標(biāo)準(zhǔn): (1)術(shù)前未接受放化療;(2)患有其他惡性腫瘤;(3)繼發(fā)性食管癌或食管癌復(fù)發(fā);(4)患有其他影響生存的疾病或失訪(圖1).本研究已獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號: QYFYWZLL27183),所有患者知情同意.

圖1 研究對象納入流程圖.

1.2 方法

1.2.1 臨床資料: 通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)渡云數(shù)據(jù)庫收集患者的人口學(xué)資料、病史、實驗室檢查結(jié)果(外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、白蛋白等)、影像學(xué)資料以及手術(shù)病理等資料.

1.2.2 分組: SIRI=(中性粒細(xì)胞計數(shù)×單核細(xì)胞計數(shù))/淋巴細(xì)胞計數(shù),PNI=白蛋白(g/L)+5×中性粒細(xì)胞計數(shù)(×109/L).根據(jù)最佳截斷值將其分別分為高、低SIRI及PNI組.根據(jù)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)將入選患者分為消瘦組(BMI＜18.5 kg/m2)和非消瘦組(BMI≥8.5 kg/m2).根據(jù)第八版美國癌癥聯(lián)合委員會和國際癌癥控制聯(lián)盟制訂的TNM分期[21]將腫瘤位置分為上段、中段和下段,將大體類型分為隆起型、平坦型和凹陷型,將分化程度分為未分化、高分化、中分化和低分化,將浸潤深度分為粘膜層和粘膜下層.根據(jù)腫瘤大小分為≤2 cm和＞2 cm.

1.2.3 隨訪: 采用門診、電話等方式對術(shù)后患者進(jìn)行隨訪,明確其生存狀態(tài).隨訪截止時間為2022-08或患者死亡,中位隨訪時間為54 mo.總生存期(overall survival,OS)定義為從手術(shù)之日起至任何原因?qū)е禄颊咚劳龌螂S訪結(jié)束的時間.

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 26.0對患者資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析.通過ROC曲線分析確定SIRI、PNI的最佳截斷值,根據(jù)最佳截斷值將計量資料轉(zhuǎn)換為二分類資料;計數(shù)資料以例數(shù)/%表示,計量資料以mean±SD表示,比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法;生存分析采用Kaplan-Meier法,組間比較采用Log-rank檢驗;采用COX比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析以確定與OS相關(guān)的預(yù)后因素.aP＜0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 SESCC患者共122例,男性109例(89.3%),女性13例(10.7%),平均年齡(59.6±6.9)歲(44-79)歲.BMI＜18.5 kg/m2者114例(93.4%),BMI≥18.5 kg/m2者8例(6.6%);T1a41例(33.6%),T1b81例(66.4%).腫瘤部位、腫瘤大小、大體類型、分化程度、有無脈管浸潤、有無周圍神經(jīng)浸潤等臨床資料如表1所示.

表1 一般臨床特征

2.2 低SIRI組和高SIRI組、低PNI組和高PNI組的生存分析 本研究的隨訪時間為1 mo-114 mo,中位隨訪時間為54 mo.其中27例(22.13%)患者死亡.低SIRI組和高SIRI組患者的5年生存率分別為85.1%、68.1%,Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示低SIRI組的OS高于高SIRI組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(aP=0.001);低PNI組和高PNI組患者的5年生存率分別為72.3%、93.1%,高PNI組的OS高于低PNI組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(aP=0.014),結(jié)果見圖2和3.Spearman相關(guān)性分析顯示,SIRI和OS呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù): -0.244),PNI與OS呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù): 0.152).

圖2 高SIRI組和低SIRI組患者OS生存曲線.SIRI: 全身炎癥反應(yīng)指數(shù);OS: 總生存期.

圖3 高PNI組和低PNI組患者OS生存曲線.PNI: 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù);OS: 總生存期.

2.3 影響SESCC患者預(yù)后的COX單因素及多因素分析 COX單因素分析結(jié)果顯示,術(shù)前SIRI、PNI與病人的OS相關(guān)(aP＜0.05).將以上指標(biāo)納入COX多因素分析,結(jié)果顯示術(shù)前SIRI、PNI是影響病人OS的獨立危險因素(aP＜0.05)(見表2和3).

表2 COX單因素回歸分析

表3 COX多因素回歸分析

3 討論

炎癥細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境的組成部分之一,在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[22].越來越多的證據(jù)表明,炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[23,24].浸潤于腫瘤微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞又稱為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞,可以通過調(diào)控其他免疫細(xì)胞的功能、中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成和極化狀態(tài)等方式影響腫瘤的形成和發(fā)展[25].單核細(xì)胞是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的主要來源可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和血管生成,抑制免疫監(jiān)視[26].淋巴細(xì)胞是參與抗腫瘤免疫反應(yīng)的組成成分之一,但惡性腫瘤誘導(dǎo)的全身免疫炎癥反應(yīng)抑制了淋巴細(xì)胞的功能,使腫瘤細(xì)胞有機(jī)會逃脫免疫監(jiān)視[26].SIRI作為一種由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計數(shù)共同組成的復(fù)合型炎性標(biāo)志物,已被證實與多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān).馮晨曦等[27]研究發(fā)現(xiàn)SIRI與食管癌和食管良性疾病的鑒別診斷密切相關(guān);一項以302例食管胃交界處腺癌患者為研究對象的研究結(jié)果顯示SIRI是一種新穎、簡單的預(yù)后指標(biāo),其預(yù)測能力優(yōu)于中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、血小板/淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞,可作為TNM分期的重要補(bǔ)充[28].Geng等[15]對916例食管鱗癌根治術(shù)后的患者進(jìn)行研究,結(jié)果表明SIRI是獨立預(yù)后指標(biāo),并建立列線圖以幫助臨床醫(yī)生篩選高?；颊?為可能預(yù)后不佳的患者選擇更有效的治療方式,如術(shù)后輔助放化療.

SESCC術(shù)后患者由于受攝入不足、消耗增多等因素的影響,容易發(fā)生營養(yǎng)不良.血清白蛋白作為一種重要的營養(yǎng)標(biāo)志物,在膽固醇、脂肪酸和其他物質(zhì)的運(yùn)輸中起著重要作用,腫瘤相關(guān)炎癥可抑制白蛋白的合成從來對患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[29].PNI根據(jù)血清白蛋白水平和淋巴細(xì)胞計數(shù)計算得到,作為一種評估癌癥患者營養(yǎng)狀況的新指標(biāo),已被很多研究證實與患者的預(yù)后有關(guān).Okadome等[30]通過研究數(shù)據(jù)庫中337例根治性切除的0-Ⅳ期食管癌患者發(fā)現(xiàn)PNI和腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的表達(dá)與患者的預(yù)后有關(guān),營養(yǎng)狀況和全身免疫反應(yīng)可能通過局部免疫反應(yīng)影響患者的預(yù)后.Qi等[31]發(fā)現(xiàn)術(shù)前低PNI不僅是進(jìn)展期食管癌患者生存差的獨立預(yù)后因素,而且與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高相關(guān).一項基于3543例食管癌患者的Meta分析還發(fā)現(xiàn)低PNI的食管癌患者可能有更高的復(fù)發(fā)率[32].我們研究團(tuán)隊[20]也發(fā)現(xiàn)以進(jìn)展期食管癌患者為研究對象,高PNI組患者預(yù)后更好.Yan等[33]研究發(fā)現(xiàn)SIRI和PNI對Ⅱ-Ⅲ期食管癌患者預(yù)后存在影響,并且將這兩個指標(biāo)結(jié)合起來對預(yù)后的預(yù)測價值要高于單獨的預(yù)測價值.而本研究以SESCC患者為研究對象,發(fā)現(xiàn)低PNI是影響SESCC患者預(yù)后的獨立危險因素.

本研究探討了術(shù)前SIRI和PNI對SESCC患者的預(yù)后價值,有助于臨床醫(yī)生對于術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測和指導(dǎo)進(jìn)一步治療.但本研究存在一定的局限性:(1)本研究為單中心回顧性研究,納入的患者數(shù)量、地區(qū)有限,可能會造成偏倚;(2)本研究僅分析了術(shù)前SIRI和PNI對患者OS的影響,未對無病生存期進(jìn)行分析;(3)本研究僅針對SIRI、PNI對SESCC患者預(yù)后的影響,對繼發(fā)性食管癌或食管癌復(fù)發(fā)患者沒有涉及.因此,未來需要進(jìn)行大規(guī)模的多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步分析術(shù)前SIRI和PNI對SESCC患者及繼發(fā)性食管癌或食管癌復(fù)發(fā)患者的預(yù)后的影響.

4 結(jié)論

綜上所述,術(shù)前SIRI和PNI是預(yù)測SESCC患者預(yù)后的簡單可靠的生物標(biāo)志物,因此可以很好地應(yīng)用于臨床,為SESCC患者的個體化治療提供依據(jù).

文章亮點

實驗背景

表淺型食管鱗癌(superficial esophageal squamous cell carcinoma,SESCC)是指腫瘤局限于粘膜層或粘膜下層的鱗狀細(xì)胞癌.目前對于SESCC患者預(yù)后的預(yù)測通?；谟跋瘛⒉±淼葯z查,具有侵入性、耗時長、花費大等缺點.

實驗動機(jī)

如何篩選出預(yù)后不良的SESCC患者并給予及時適當(dāng)?shù)母深A(yù)是臨床醫(yī)生面臨的難題.尋找更便捷有效的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)對于患者的總生存期(overall survival,OS)和指導(dǎo)進(jìn)一步治療至關(guān)重要.

實驗?zāi)繕?biāo)

探討術(shù)前外周血全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammation response index,SIRI)及預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)對SESCC患者預(yù)后的預(yù)測價值.

實驗方法

對122例SESCC患者的臨床、影像及病理等資料進(jìn)行回顧性分析.分別分析低SIRI組和高SIRI組,低PNI組和高PNI組與OS之間的關(guān)系,并通過COX單因素及多因素回歸分析確定影響SESCC患者預(yù)后的獨立危險因素.

實驗結(jié)果

術(shù)前SIRI和PNI與SESCC患者的OS顯著相關(guān),是影響SESCC患者預(yù)后的獨立危險因素,對于預(yù)測SESCC患者預(yù)后及指導(dǎo)進(jìn)一步治療具有重要意義.

實驗結(jié)論

術(shù)前SIRI和PNI是預(yù)測SESCC患者預(yù)后的簡單可靠的生物標(biāo)志物,因此可以很好地應(yīng)用于臨床,為SESCC患者的個體化治療提供依據(jù).

展望前景

本研究為單中心回顧性研究,納入的患者數(shù)量、地區(qū)有限,可能存在一定偏倚.因此,未來需要進(jìn)行大規(guī)模的多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步分析術(shù)前SIRI和PNI對SESCC患者預(yù)后的影響.