高靜韜,劉宇紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核病防治臨床中心,北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所,北京 101149)

耐多藥肺結(jié)核(multi drug-resistant tuberculosis,MDR-TB)是全球結(jié)核病防治的重大問(wèn)題,其治療難度大,治療成功率低,不足60%[1],亟需研發(fā)抗結(jié)核新藥、評(píng)估含新藥治療方案有效性和安全性,并在臨床實(shí)踐中不斷探索和優(yōu)化治療新方案,以科學(xué)、循證依據(jù)指導(dǎo)新藥在臨床的安全、合理使用,以提高M(jìn)DR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸。德拉馬尼于2018年3月12日憑借其Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先審批上市許可的、對(duì)MDR-TB具有較好活性的抗結(jié)核藥物[2-4],但由于其在我國(guó)患者人群應(yīng)用的有效性和安全性證據(jù)極為有限,為此,我國(guó)于2020年7月以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院為組長(zhǎng)單位啟動(dòng)全國(guó)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅳ期臨床研究[5]。同期全球不同國(guó)家學(xué)者圍繞德拉馬尼亦開(kāi)展了基礎(chǔ)研究及臨床研究以對(duì)該藥的耐藥機(jī)制、殺菌活性及臨床應(yīng)用進(jìn)行更全面與深入的探求[6-12]。為規(guī)范德拉馬尼在我國(guó)患者中的合理應(yīng)用,保障患者用藥安全,改善預(yù)后,中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)組織全國(guó)結(jié)核科、呼吸科、基礎(chǔ)研究等關(guān)聯(lián)學(xué)科專家,編制了《德拉馬尼臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[13],從德拉馬尼藥理特性、耐藥機(jī)制、各期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果、擴(kuò)大適應(yīng)證用藥研究實(shí)踐等方面進(jìn)行了全面的闡述并給出具體推薦意見(jiàn)。筆者作為本共識(shí)編制的參與者,現(xiàn)通過(guò)梳理德拉馬尼前世今生重點(diǎn)里程碑事件呈現(xiàn)該藥抗結(jié)核效果及安全性的循證歷程,展示W(wǎng)HO耐藥結(jié)核病治療指南關(guān)于德拉馬尼的推薦意見(jiàn)和推薦強(qiáng)度,通過(guò)近年圍繞德拉馬尼開(kāi)展臨床研究的Meta分析客觀呈現(xiàn)其總體安全譜與有效性,為該藥適用人群、預(yù)后研判及與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用提供循證建議,以指導(dǎo)用藥實(shí)踐,供廣大臨床工作者參考與借鑒。

1 德拉馬尼的前世今生

1.1德拉馬尼獲批上市并首次寫(xiě)入WHO指南 德拉馬尼于2002年被發(fā)現(xiàn)具有抗結(jié)核分枝桿菌(mycobacteria tuberculosis, MTB)活性,2007—2012年,歷經(jīng)12項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)、1項(xiàng)Ⅱa期臨床試驗(yàn)、2項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)(包括204試驗(yàn)和208試驗(yàn))和1項(xiàng)觀察性研究(116研究)獲得的安全性、有效性及耐受性數(shù)據(jù),于2014年4月28日獲得歐洲藥品管理局的有條件上市批準(zhǔn)[2]。該藥是首個(gè)獲批的硝基二氫咪唑并噁唑類衍生物,具有全新的作用機(jī)制,作用于MTB的細(xì)胞壁,通過(guò)抑制甲氧基分枝菌酸及酮基分枝菌酸的合成發(fā)揮殺菌作用[14]。同年,WHO召集指南制定專家組對(duì)前述204試驗(yàn)、208試驗(yàn)和116研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了審閱,發(fā)布了《德拉馬尼治療MDR-TB臨時(shí)性指南》[15],指出開(kāi)展德拉馬尼使用需滿足以下條件。(1)選擇適宜的患者:①≥18歲MDR-TB患者,包括獲得性免疫缺陷病毒陽(yáng)性者;②對(duì)于65歲以上、合并糖尿病、肝腎功能嚴(yán)重不全及酗酒和藥物濫用的MDR-TB患者由于證據(jù)非常有限或缺乏而需慎用;③兒童、孕婦和哺乳期婦女也因缺乏安全性、有效性及合理劑量使用證據(jù)而暫不推薦使用;④Fridericia公式校正的QT間期值(corrected QT interval by Fridericia′s formula,QTcF)>500 ms者禁用。(2)遵照WHO關(guān)于MDR-TB長(zhǎng)程方案設(shè)計(jì)原則,并注意藥物間協(xié)同作用,尤其是QT間期延長(zhǎng)。由于無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)暫不推薦貝達(dá)喹啉和德拉馬尼聯(lián)用。(3)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者治療反應(yīng)。(4)開(kāi)展主動(dòng)藥物安全警戒管理,尤其是包括氟喹諾酮類和氯法齊明在內(nèi)具有增加心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)的抗結(jié)核藥物。(5)患者知情同意。WHO當(dāng)時(shí)對(duì)德拉馬尼的推薦意見(jiàn)按照GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)為有條件推薦,其中關(guān)于有效性,證據(jù)質(zhì)量極低,無(wú)論德拉馬尼加入最佳背景方案(optimal background regimen,OBR)后短期療效抑或長(zhǎng)期療效;關(guān)于安全性,證據(jù)質(zhì)量低。2014年,WHO發(fā)布了《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》[16],首次將德拉馬尼列入抗結(jié)核藥物分組,由于其為新藥,有效性及長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)有限而被置于第5組。

1.2德拉馬尼率先被WHO推薦用于兒童和青少年MDR-TB患者并對(duì)此發(fā)布指南性文件 基于當(dāng)時(shí)正在進(jìn)行的開(kāi)放性、年齡遞減、針對(duì)12～17歲青少年和6～11歲兒童、為期10 d的德拉馬尼安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)及與其橋聯(lián)的、為期6個(gè)月的德拉馬尼長(zhǎng)期安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)及有效性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步研究結(jié)果,WHO于2016年7月召集指南制定專家組進(jìn)行了數(shù)據(jù)審閱,發(fā)布了《德拉馬尼治療兒童和青少年MDR-TB臨時(shí)性指南》[17],指出德拉馬尼可用于6～17歲利福平耐藥肺結(jié)核(rifampicin resistant tuberculosis,RR-TB)或MDR-TB的兒童或青少年患者長(zhǎng)程方案中。該指南是對(duì)2014年《德拉馬尼治療MDR-TB臨時(shí)性指南》[15]使用人群的擴(kuò)展,其使用所需滿足的條件與成年人相同。但不同在于,兒童德拉馬尼(6～11歲)推薦劑量是50 mg,每日2次,療程6個(gè)月;青少年(12～17歲)患者推薦劑量同成年人,100 mg/次,2次/d,療程6個(gè)月。WHO對(duì)兒童和青少年MDR-TB患者使用德拉馬尼的推薦意見(jiàn)按照GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)為有條件推薦,證據(jù)質(zhì)量極低。

1.3德拉馬尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果未能將其送入優(yōu)先選用藥物分組 2016年,WHO在2011年版《耐藥結(jié)核病管理規(guī)劃指南》[18]和2014年版《耐藥結(jié)核病管理規(guī)劃指南伙伴手冊(cè)》[16]基礎(chǔ)上,推出了《耐藥結(jié)核病治療指南(2016更新版)》[19]。其中依據(jù)藥物有效性與安全性最新證據(jù)對(duì)耐藥結(jié)核病治療藥物重新劃分為A、B、C、D四組,其中A、B、C組為核心藥物,D組為非核心藥物,且D組進(jìn)一步細(xì)分為D1、D2和D3組,德拉馬尼與貝達(dá)喹啉同屬D2組藥物。關(guān)于該組藥物的使用建議為在強(qiáng)化期應(yīng)用包含至少5種有效抗結(jié)核藥物,包括吡嗪酰胺及4個(gè)核心二線抗結(jié)核藥物:A組1個(gè),B組1個(gè),C組至少2個(gè)。如果以上選擇仍不能組成有效方案,可以加入1種D2組藥物,再?gòu)腄3組選擇其他有效藥物,從而組成含5種有效抗結(jié)核藥物的方案(一定條件下推薦,證據(jù)質(zhì)量極低)。2018年底,WHO耐藥結(jié)核病治療藥物再次發(fā)生重大分組調(diào)整[20],按使用優(yōu)先順序分為A組(首選藥物)、B組(次選藥物)和C組(備選藥物)三組。貝達(dá)喹啉從2016年分組中非核心藥物的D2組躍升進(jìn)入首選梯隊(duì)A組,德拉馬尼同2016年分組時(shí)處于非核心藥物D1組的吡嗪酰胺和乙胺丁醇及處于D3組的對(duì)氨基水楊酸、亞胺培南/西司他丁或美羅培南依舊處于備選即非核心梯隊(duì)C組。關(guān)于該組藥物的使用建議為在A和B組藥物中無(wú)法選出至少4種有效藥物時(shí),才會(huì)予以選用。早在2018年1月WHO發(fā)布了《MDR-TB治療中使用德拉馬尼的立場(chǎng)聲明》[21]。該聲明是對(duì)評(píng)價(jià)德拉馬尼安全性和有效性的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(命名為“213試驗(yàn)”)結(jié)果的正式回應(yīng)[22]。該試驗(yàn)數(shù)據(jù)于2017年11月下旬由日本大冢制藥向WHO和歐洲藥品管理局提交。WHO充分肯定了“213試驗(yàn)”是首個(gè)完成并公布數(shù)據(jù)的針對(duì)MDR-TB治療的Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),是亟需用以指導(dǎo)MDR-TB治療的科學(xué)突破并認(rèn)可包括同意參加該試驗(yàn)的MDR-TB患者在內(nèi)的所有試驗(yàn)參與者所作出的努力。然而,WHO指出將“213試驗(yàn)”研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為在MDR-TB治療中使用德拉馬尼的明確性政策指南還存在諸多挑戰(zhàn):“213試驗(yàn)”未能驗(yàn)證該藥Ⅱb期臨床試驗(yàn)中關(guān)于有效性的發(fā)現(xiàn),包括病死率的顯著減低和2月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率增加;但是,安全性結(jié)論與Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)論相同,再次驗(yàn)證了德拉馬尼與許多二線藥物相比是較為安全的。將德拉馬尼加入OBR的獲益較小,僅略縮短了痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間,該替代終點(diǎn)結(jié)果與臨床和公共衛(wèi)生活動(dòng)有無(wú)相關(guān)性尚不明確。

1.4WHO整合版指南的快速迭代透視德拉馬尼臨床應(yīng)用證據(jù)的更新 隨著全球終止結(jié)核病策略的開(kāi)啟,結(jié)核病研究和創(chuàng)新工作得到高度重視與積極賦能,圍繞抗結(jié)核新藥及擴(kuò)大適應(yīng)證藥物,探索和評(píng)價(jià)以患者為中心的短化、簡(jiǎn)化、全口服的RR/MDR-TB新方案成為全球結(jié)核病治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。研究成果不斷涌現(xiàn)極大豐富了新藥臨床應(yīng)用的實(shí)踐與循證依據(jù),推動(dòng)了指南的更迭與應(yīng)用轉(zhuǎn)化,2019年[23]、2020年[24]、2022年[25]WHO連續(xù)更新了《結(jié)核病整合版指南:耐藥結(jié)核病治療》,其中關(guān)于德拉馬尼的推薦意見(jiàn)變遷及其證據(jù)質(zhì)量等級(jí)見(jiàn)表1。整體來(lái)說(shuō),德拉馬尼除使用人群年齡進(jìn)一步拓寬至3歲以下患者,其余無(wú)顯著變化。需要指出的,2019年WHO指出當(dāng)前已有證據(jù)顯示德拉馬尼和貝達(dá)喹啉聯(lián)用并不會(huì)增加安全性問(wèn)題,尤其是臨床上發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn),因而提出,如果患者無(wú)其他藥物可供選擇,可在保證充分治療監(jiān)測(cè)前提下開(kāi)展貝達(dá)喹啉和德拉馬尼聯(lián)合使用。2020—2022年新近的研究發(fā)現(xiàn)德拉馬尼使用超過(guò)6個(gè)月亦未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)[25]。隨著Nix-TB、ZeNix-TB及TB-PRACTECAL臨床試驗(yàn)結(jié)果的陸續(xù)發(fā)布[25-28],WHO對(duì)于MDR/RR-TB患者推薦使用由貝達(dá)喹啉(bedaquiline,B)、利奈唑胺(linezolid, L)、普托馬尼(pretomanid,Pa)和莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)四藥組成的6個(gè)月治療方案,而非9個(gè)月或長(zhǎng)程(18個(gè)月)治療方案(一定條件下推薦,證據(jù)質(zhì)量非常低)。若明確氟喹諾酮類藥物耐藥,則將莫西沙星從方案中去除,即采用BPaL方案,但療程需延長(zhǎng)至9個(gè)月。由于目前普托馬尼尚未獲得我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門上市審批,上述短化、簡(jiǎn)化的耐藥方案尚不可及。德拉馬尼和普托馬尼同為硝基咪唑類藥物,德拉馬尼是否能在前者不可及情況下替代是當(dāng)前我國(guó)研究者關(guān)注的重點(diǎn)。同時(shí),兩者存在交叉耐藥,WHO指出BPaLM及BPaL方案使用者既往暴露于貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、普托馬尼或德拉馬尼時(shí)間不得超過(guò)1個(gè)月。

表1 新近3年WHO結(jié)核病整合版指南中對(duì)德拉馬尼的推薦意見(jiàn)

2 德拉馬尼在短程方案中的有益嘗試

由于現(xiàn)有證據(jù)極其有限,WHO指南始終未提及將德拉馬尼用于短程治療方案。2022年新近發(fā)布的3項(xiàng)含德拉馬尼的短程治療方案研究結(jié)果[10-12]打破了這一禁錮,尚需更多研究和循證依據(jù)進(jìn)一步支持該藥在短程方案中的應(yīng)用。

2.1BEAT研究 印度于2019年4月在其國(guó)內(nèi)5個(gè)研究中心啟動(dòng)了一項(xiàng)名為“Building Evidence to Advance Treatment of TB(BEAT-TB)”[10]的研究,該研究為前瞻性、開(kāi)放性、單臂隊(duì)列研究,旨在驗(yàn)證全口服短程含貝達(dá)喹啉和德拉馬尼的方案對(duì)氟喹諾酮類耐藥或注射劑耐藥患者的有效性和安全性。研究方案為貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、氯法齊明和利奈唑胺聯(lián)用6～9個(gè)月,主要結(jié)局指標(biāo)為治療結(jié)束時(shí)獲得良好轉(zhuǎn)歸的患者比例,按照研究假設(shè)需納入患者165例。2022年8月該研究結(jié)果發(fā)布,隊(duì)列基線人口學(xué)特征顯示中位年齡27歲,男性占比略高(56%),氟喹諾酮類耐藥患者占絕大多數(shù)(96%),病變累及雙肺者比例略高(60%)。有效性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示顯示痰培養(yǎng)平均陰轉(zhuǎn)時(shí)間為8.5周(95%CI:7.8～9.2周),療程末獲得良好轉(zhuǎn)歸患者占比91%(95%CI:85%～95%)。該比例與TB Alliance發(fā)起的Nix-TB研究及無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織發(fā)起的TB-PRACTECAL第二階段研究獲得的良好轉(zhuǎn)歸結(jié)果相當(dāng)。安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,在治療過(guò)程出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良事件均早期得以發(fā)現(xiàn)并可控,該研究不良事件發(fā)生率居前三位的是色素沉著、貧血和外周神經(jīng)病變,主要與氯法齊明與利奈唑胺有關(guān)。該隊(duì)列的 QTcF值較基線平均增加30～45 ms,可能由于同時(shí)使用了 3 種可能影響 QT 間期藥物所致。治療過(guò)程中無(wú)患者QTcF值超過(guò)500 ms,亦無(wú)心律失常患者出現(xiàn),支持同時(shí)使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼。139例獲良好轉(zhuǎn)歸患者中,94例(68%)完成了整個(gè)治療方案而無(wú)治療中斷或減少劑量。在普托馬尼尚不可及情況下,BEAT-TB方案無(wú)疑為這一問(wèn)題的解決提供了參考與借鑒。

2.2endTB觀察性研究 endTB觀察性研究[11]由無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織、健康合作伙伴(partners in health,PIH)等組織共同發(fā)起的覆蓋四個(gè)大洲17個(gè)國(guó)家的全球多中心、前瞻性、隊(duì)列研究,旨在增加貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和擴(kuò)大適應(yīng)證藥物的可及性,同時(shí)評(píng)估含貝達(dá)喹啉和(或)德拉馬尼治療方案的有效性和安全性。所有導(dǎo)致治療改變或臨床醫(yī)生判斷為重大嚴(yán)重不良事件和特別關(guān)注不良事件(adverse events of special interest,AESI)均被系統(tǒng)性地監(jiān)測(cè)和記錄。與該組織后續(xù)發(fā)起的endTB臨床試驗(yàn)不同,該觀察性研究方案依據(jù)各研究中心所在國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃及WHO指南制定,核心藥物包括貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、氯法齊明和利奈唑胺。2022年7月endTB觀察性研究組發(fā)布了同時(shí)接受貝達(dá)喹啉和德拉馬尼以及其他二線抗結(jié)核藥物對(duì)MDR/RR-TB患者的安全性和治療結(jié)局。2015年1月—2018年9月14個(gè)國(guó)家(亞美尼亞、孟加拉國(guó)、白俄羅斯、埃塞俄比亞、海地、印度尼西亞、哈薩克斯坦、肯尼亞、吉爾吉斯斯坦、萊索托、緬甸、巴基斯坦、秘魯和南非)納入MDR/RR-TB患者2 731例,其中472例(17.3%)同時(shí)使用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼,兩藥聯(lián)合使用的中位時(shí)長(zhǎng)為8個(gè)月[四分位間距(interquartile range,IQR):4～13],其中治療伊始就聯(lián)用這2種藥物的患者中位用藥時(shí)長(zhǎng)為10 個(gè)月(IQR:5～14);治療后期才開(kāi)始聯(lián)用這2種藥物的患者中位用藥時(shí)長(zhǎng)為6 個(gè)月(IQR:3～11),且多數(shù)在治療開(kāi)始后4個(gè)月才開(kāi)始兩藥聯(lián)合使用。除貝達(dá)喹啉和德拉馬尼外,89.6%的患者同時(shí)使用了利奈唑胺,84.5%的患者同時(shí)使用了氯法齊明,還有82例(17.45%)患者同時(shí)使用注射劑。聯(lián)用貝達(dá)喹啉與德拉馬尼的患者隊(duì)列中位年齡為36歲,男性占比61.2%,肺部廣泛病變者占比90.3%,氟喹諾酮類藥物耐藥患者占比74.2%,同時(shí)耐氟喹諾酮類藥物和注射類藥物患者占比53.2%。安全性方面,在472例患者中,最常見(jiàn)的AESI是周圍神經(jīng)病變(134例,28.4%,與利奈唑胺有關(guān))和電解質(zhì)紊亂(9例,19.9%,與注射藥物有關(guān));分別有40例(8.5%)和24例(5.1%)患者出現(xiàn)急性腎損傷和骨髓抑制,16例(3.4%)和7例(1.5%)患者分別出現(xiàn)聽(tīng)力受損和QT間期延長(zhǎng)。治療伊始就聯(lián)用貝達(dá)喹啉和德拉馬尼2 種新藥的患者與治療后期才開(kāi)始聯(lián)用這2種藥物患者不良事件發(fā)生譜總體一致。有效性方面,78.2%(358/458)的患者治療成功,8.9%(41/458)死亡,7.2%(33/458)治療失敗。該研究通過(guò)多國(guó)多中心大型隊(duì)列觀察性研究再次證實(shí),無(wú)論是在治療伊始,還是在治療過(guò)程中聯(lián)合使用貝達(dá)喹啉與德拉馬尼,并同時(shí)使用利奈唑胺和/或氯法齊明是安全、有效的,鼓勵(lì)聯(lián)合使用德拉馬尼和貝達(dá)喹啉,并在耐藥結(jié)核病治療中開(kāi)展常態(tài)化、主動(dòng)安全監(jiān)測(cè),及早發(fā)現(xiàn)并處理藥物不良反應(yīng),減少或避免因不良事件發(fā)生藥物停用或換用,助推患者完成治療,獲得良好轉(zhuǎn)歸。

2.3MDR-END研究 韓國(guó)疾病預(yù)防控制中心于2016年在其國(guó)內(nèi)12家研究中心開(kāi)展了名為“Treatment Shorting of MDR-TB using Existing and New Drugs(MDR-END)”的研究[12],該研究為單國(guó)、多中心、隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅱ～Ⅲ期非劣效性試驗(yàn),旨在評(píng)估由德拉馬尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺四藥組成的9～12個(gè)月短程方案治療氟喹諾酮類敏感的MDR-TB患者的有效性和安全性。2019年9月該研究完成患者納入,214例符合條件的患者按照1∶1隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組和20～24個(gè)月含注射劑的標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)照組。主要研究終點(diǎn)結(jié)果顯示,治療開(kāi)始后24個(gè)月末獲得治療成功患者比例在試驗(yàn)組和對(duì)照組分別是75%和70.6%,并達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性界值,同時(shí)兩組患者安全性評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次要研究終點(diǎn)結(jié)果顯示,兩組患者在基于液體培養(yǎng)基的痰培養(yǎng)中位陰轉(zhuǎn)時(shí)間、2個(gè)月末及6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而基于固體培養(yǎng)基的痰培養(yǎng)中位陰轉(zhuǎn)時(shí)間試驗(yàn)組和對(duì)照組分別是19 d(IQR:7～28)和25 d(IQR:7～55),即短程方案組可實(shí)現(xiàn)更早陰轉(zhuǎn)。該研究是全球首個(gè)評(píng)估含德拉馬尼的全口服短程方案,同時(shí)也是不含貝達(dá)喹啉的短程方案,其意義不可小覷,在貝達(dá)喹啉及普托馬尼不可及或這兩種新藥既往暴露超過(guò)1個(gè)月或這兩種新藥耐藥情況下MDR/RR-TB患者的治療提供了選擇和循證依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

隨著德拉馬尼在全球范圍推廣應(yīng)用實(shí)踐證據(jù)的不斷產(chǎn)生,應(yīng)該采信哪些研究的結(jié)論,而摒棄哪些研究的結(jié)果呢?由于存在研究對(duì)象選擇、研究設(shè)計(jì)、背景方案組成、對(duì)照組設(shè)置、實(shí)施層面及抽樣誤差等多維度各種因素的不同,如果只根據(jù)一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)研究結(jié)果制定決策,給出推薦意見(jiàn),很可能會(huì)造成決策失誤。因此需對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)檢索、嚴(yán)格評(píng)價(jià)和系統(tǒng)綜合才能從參差不齊的各種信息中去粗求精、去偽存真。2022年Nasiri 等[29]針對(duì)含德拉馬尼方案治療MDR/RR-TB患者的有效性和安全性發(fā)表了系統(tǒng)綜述和Meta分析。觀察性研究結(jié)果關(guān)于有效性的薈萃分析顯示,含德拉馬尼治療方案總體治療成功率為80.9%(95%CI:72.6～87.2);含德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)合治療方案總體治療成功率為72.8%(95%CI:65.9～78.9)。同在2022年,Hatami等[30]報(bào)道了貝達(dá)喹啉觀察性研究Meta分析結(jié)果,含貝達(dá)喹啉治療方案總體治療成功率為74.7%,含德拉馬尼與貝達(dá)喹啉聯(lián)合治療方案總體治療成功率為73.9%。關(guān)于安全性的薈萃分析顯示,含德拉馬尼方案發(fā)生QTcF延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)比例僅2.4%,低于含貝達(dá)喹啉方案(10.4%)及兩藥聯(lián)合使用方案(12.8%),同時(shí)發(fā)生胃腸道反應(yīng)比例亦較低為1.8%,低于含貝達(dá)喹啉方案(15.3%)及兩藥聯(lián)合使用方案(4.5%)。這兩大平行的Meta分析再次有力證實(shí)了德拉馬尼在MDR/RR-TB治療中的有效性和安全性,為患者治療帶來(lái)有益選擇。

新藥德拉馬尼在我國(guó)的應(yīng)用正在逐步增加,加強(qiáng)患者用藥依從性預(yù)防耐藥產(chǎn)生、主動(dòng)開(kāi)展用藥安全性監(jiān)測(cè)早期發(fā)現(xiàn)并處理不良事件、積極開(kāi)展德拉馬尼在我國(guó)不同人群、德拉馬尼與不同藥物組合及德拉馬尼延長(zhǎng)療程使用等臨床研究,為該藥臨床應(yīng)用不斷貢獻(xiàn)更多循證依據(jù)。