梅書雅,張 寧(綜述),劉 奇,喬海法(審校)

(1.陜西中醫(yī)藥大學針灸教研室,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學實驗針灸學教研室,陜西 咸陽 712046)

藍斑核(locus coeruleus,LC),簡稱藍斑,亦稱青斑核,是位于腦干的一個神經(jīng)核團[1]。其功能涉及學習記憶、注意力、覺醒、睡眠-覺醒周期、焦慮、疼痛、情緒以及腦能量代謝等多個方面[2-6]。近年來,研究表明,LC與學習記憶密切相關[7],在記憶形成和提取的各個階段均發(fā)揮重要作用,其神經(jīng)元密度的降低是認知衰退的重要病理因素[8]?，F(xiàn)就LC與學習記憶的最新研究進展予以整理、分析、探討,以期為深入認識LC在學習記憶中的作用提供參考。

1 學習與記憶概述

學習和記憶是腦的高級功能之一,是一切認知活動的基礎[9]。學習主要有非聯(lián)合型和聯(lián)合型學習2種形式,前者比較簡單,不需要在2種刺激或刺激與反應之間建立聯(lián)系,只要單一刺激的重復進行即可產(chǎn)生,后者相對復雜,需要2種刺激或一種行為與一種刺激之間在時間上很接近地重復發(fā)生,最后在腦內(nèi)逐漸形成聯(lián)系的過程。人類的學習方式多數(shù)是聯(lián)合型學習,如條件反射的建立和消退。根據(jù)記憶儲存和提取方式可劃分為陳述性記憶和非陳述性記憶,根據(jù)記憶保留的時間長短則劃分為短時程記憶(short-term memory,STM)和長時程記憶(long-term memory,LTM)。STM主要與神經(jīng)元的活動及神經(jīng)元之間的聯(lián)系有關,涉及的腦區(qū)主為海馬負責[10]。LTM的形成是海馬和其他腦區(qū)內(nèi)對信息進行分級加工處理的動態(tài)過程,且與新突觸的建立有關[11]。此外,STM可向LTM轉(zhuǎn)化,其中海馬在轉(zhuǎn)化、鞏固中發(fā)揮重要作用[12]。

2 LC的結構與功能

LC解剖構造位于三叉神經(jīng)中腦核內(nèi)側、第四腦室底與側壁交界處室底灰質(zhì)的腹外側區(qū),從面神經(jīng)核水平一直延伸到中腦下丘平面尾側[1]。LC是腦干中的一個神經(jīng)核團,由許多中等大小的神經(jīng)元構成,其中以大量含黑色素的去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)能神經(jīng)元為主,該神經(jīng)元具有廣泛的分支軸突,投射到新皮質(zhì)、海馬、杏仁核、丘腦、小腦和脊髓等[13]。其次是膽堿能神經(jīng)元、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元(corticotropin releasing hormone,CRH)等,此類神經(jīng)元通過神經(jīng)纖維投射到全腦各個部位,進而影響腦的整體活動。LC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛投射(海馬、下丘腦、皮質(zhì)、杏仁核等多個腦區(qū)均為其神經(jīng)元投射的下游腦區(qū))在認知功能、睡眠/覺醒狀態(tài)、運動控制、獎勵機制、情緒調(diào)控、應激反應以及壓力反應等的調(diào)節(jié)中具有重要作用[14-15]。

3 LC與學習記憶

研究表明,LC功能與學習記憶密切相關,對學習記憶的形成和鞏固發(fā)揮重要作用[7]。LC的神經(jīng)纖維主要投射于海馬體(hippocampus,HPC)、基底外側杏仁核(basolateral amygdala,BLA)、腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)和前額葉皮質(zhì)(prefrontal coretex,PFC)等腦區(qū)。HPC是由DG區(qū)(dentate gyrus,DG)以及CA1、CA2、CA3、CA4等亞區(qū)構成,是研究學習記憶的重要部位。LC是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)投射的主要來源,對基于海馬體的陳述性記憶形成至關重要[16];海馬LC終末神經(jīng)遞質(zhì)NE和多巴胺(Dopamine,DA)的共同釋放在海馬記憶處理的各個階段均發(fā)揮作用[17]。

3.1LC-杏仁核環(huán)路與學習記憶 杏仁核又稱杏仁核復合體,是邊緣系統(tǒng)的一部分,位于顳葉前部、側腦室下角尖端上方,附著在海馬的末端的一群核團簇[18]。通常被分為3組:基底外側核(basolateral nuclei,BLN)、皮層內(nèi)側核(corticomedial nuclei,CMN)和中央核(central amygdaloid nucleus,CeA)。杏仁核與視聽覺皮層(visual auditory cortex,VAC)、PFC、島葉、HPC及紋狀體(corpus striatum,CS)等均有神經(jīng)纖維相聯(lián)系。主要包括產(chǎn)生、識別和調(diào)節(jié)情緒,以及調(diào)控學習記憶等。其中BLA在鞏固情緒記憶中具有重要作用[19]。

杏仁核內(nèi)的記憶調(diào)節(jié)是一個復雜的過程。有研究報道,杏仁核接受大量來自腦干LC的NE神經(jīng)支配,其行為學、藥理學及腦損毀研究表明,LC-杏仁核這一神經(jīng)通路在調(diào)控大腦對情緒性刺激及長時記憶的形成過程中有重要的作用[19-20]。另有研究表明NE系統(tǒng)在BLA調(diào)節(jié)記憶中起關鍵作用,主要是與NE能通過激活β-腎上腺素受體有關[19]。BLA內(nèi)的β-腎上腺素能受體還可介導許多其它調(diào)控記憶的神經(jīng)遞質(zhì)對杏仁核依賴性記憶的影響,如阿片肽、應激激素、γ-氨基丁酸(γ-aminobutytric acid,GABA)等。其中阿片系統(tǒng)調(diào)控杏仁核內(nèi)記憶的形成受杏仁核內(nèi)的NE能系統(tǒng)調(diào)節(jié),相應地應激激素在情緒事件之后得以大量釋放,并強烈依賴于BLA,同樣受NE能系統(tǒng)介導而影響記憶的形成和鞏固[20];GABA是哺乳動物大腦中廣泛分布的最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),影響約50%中樞神經(jīng)元的功能,近年來研究顯示GABA與學習記憶有著密切聯(lián)系,主要是通過與其離子型與代謝型受體GABAA受體,GABAB受體等結合以發(fā)揮調(diào)節(jié)學習記憶功能的效應[21]。因此,LC-NE系統(tǒng)對BLA神經(jīng)元活動主要表現(xiàn)為抑制性效應,并為β腎上腺素能受體所介導,對情緒相關的學習記憶的調(diào)節(jié)具有重要作用。

3.2LC-海馬環(huán)路與學習記憶 LC的神經(jīng)支配對學習記憶的形成和鞏固發(fā)揮著重要作用[22]。LC的大量神經(jīng)纖維投射到海馬各亞區(qū),通過軸突末端釋放相關神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)信息傳遞。其在海馬釋放NE/DA是其調(diào)控學習以及記憶提取、鞏固的重要途徑[7]。研究報道,海馬有快速獲取一次性經(jīng)驗記憶的生理基礎,其中經(jīng)驗的新奇成分促進了記憶的快速形成。在記憶編碼過程中,從LC到CA3的神經(jīng)調(diào)節(jié)輸入對促進新的情境學習是必要的。暴露于新環(huán)境中沉默的LC活性降低了再次暴露于同一環(huán)境時CA3神經(jīng)元和下游CA1神經(jīng)元中的痕跡細胞(engram cell,EC)集合隨后的再激活,從而促進新的情境學習。且在新的和熟悉的環(huán)境中重新激活的細胞的鈣成像顯示,記憶編碼時LC輸入的抑制在CA3神經(jīng)元中導致更多可變的場電位,這對于海馬中持久記憶的形成至關重要[23]。

3.3LC去甲腎上腺能和多巴胺能神經(jīng)支配與學習記憶 NE和DA屬于兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)[24],能夠讓大腦活躍起來。LC兒茶酚胺神經(jīng)元支配其與注意力、覺醒、睡眠-覺醒周期、學習、記憶、焦慮、疼痛、情緒和腦代謝的調(diào)節(jié)有關[6,24]。這種兒茶酚胺能調(diào)節(jié)海馬記憶的編碼、鞏固、恢復和逆轉(zhuǎn)[25]。在特定形式的海馬記憶處理中,去甲腎上腺素能調(diào)節(jié)由多巴胺D1/5受體的DA信號補充[15]。LC在記憶處理的所有階段中起作用,若其發(fā)生退行性變(神經(jīng)元丟失、密度降低、退化等)可影響到神經(jīng)退行性疾病的進展,如阿爾茨海默病出現(xiàn)記憶過程的功能障礙,以及與注意力和任務完成相關的功能受損,研究顯示其臨床表現(xiàn)與50%的LC神經(jīng)元群退化引起兒茶酚胺能喪失調(diào)節(jié)有關[6],表明LC是臨床評估神經(jīng)退行性疾病發(fā)生與發(fā)展的重要目標工具。

3.3.1LC去甲腎上腺能神經(jīng)支配與學習記憶 在中樞系統(tǒng)內(nèi),NE能神經(jīng)元的胞體主要集中于腦干中的延髓和腦橋,其中LC是中樞合成NE和提供NE能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的主要部位。從LC中發(fā)出的NE能神經(jīng)纖維通過上行通路投射到中腦、丘腦、邊緣系統(tǒng)和幾乎所有的新皮層;通過小腦上腳投射到小腦皮層和核團;通過下行通路投射到低位腦干(迷走神經(jīng)背核,下橄欖復合體)以及脊髓前角和后角神經(jīng)元,從而構成中樞NE能神經(jīng)系統(tǒng)[26]。NE是一種極為重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì),其投射廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),直接或間接參與機體多種生理功能作用,如學習記憶、睡眠/覺醒、傷害性感覺和焦慮等生理功能的調(diào)節(jié)[26-27]。

LC中的NE能神經(jīng)元在包括學習和記憶在內(nèi)的許多功能中發(fā)揮關鍵作用,與其在整個大腦中廣泛發(fā)送投射相關。LC-NE能系統(tǒng)是支持與復雜世界互動和導航的神經(jīng)結構的關鍵組成部分,有助于啟動、維持行為和前腦神經(jīng)元活動狀態(tài),以收集感覺信息(如清醒)。亦可在清醒狀態(tài)下通過皮層和皮層下感覺、注意和記憶回路中的各種濃度依賴性動作調(diào)節(jié)顯著感覺信息的收集和處理,若系統(tǒng)神經(jīng)傳遞失調(diào),會導致認知和/或認知功能障礙[28]。有研究指出,LC中的NE能神經(jīng)元在大腦中的廣泛投射還涉及參與情緒聯(lián)想學習的杏仁核和mPFC等區(qū)域,mPFC對促進學習規(guī)則改變時的靈活性非常重要[29],但這一小部分神經(jīng)元如何調(diào)節(jié)這些部分不同的過程尚不清楚。

LC通過強大的纖維投射與背側海馬相連,參與調(diào)節(jié)海馬記憶的編碼、鞏固、恢復和逆轉(zhuǎn)。海馬長時程增強(long-term potentiation,LTP)被認為是研究學習與記憶功能的經(jīng)典細胞模型,多種學習記憶損害性疾病都被證實與LTP障礙有關。LC去甲腎上腺素參與調(diào)節(jié)海馬記憶,是通過激活LC和隨后以長時程抑制(long-term depression,LTD)和LTP的形式促進海馬的長期可塑性調(diào)節(jié)記憶和改變記憶儲存的[17-30]。由LC激活驅(qū)動的去甲腎上腺素能系統(tǒng)在調(diào)節(jié)和指導海馬突觸效能的變化中發(fā)揮關鍵作用。LC釋放NE以回應新奇事物,LC激活引起基于海馬的學習增強,并促進與空間學習相關的LTD和LTP形式的突觸可塑性[31]。最新研究報道,NE和DA從LC終末共同釋放到海馬,通過增強海馬LTP進而改善空間學習記憶,促進長期突觸可塑性和記憶的調(diào)節(jié),增強記憶鞏固[32]。在覺醒和新奇感之后被激活,通過隨后的NE釋放和LC靶點的腎上腺素能受體突觸后激活,增強了海馬的誘發(fā)反應,改變了可塑性相關的信噪比,啟動基于海馬的長期記憶的持續(xù)性,促進了上下文學習,增強了日常記憶[33]。NE是一種表觀遺傳修飾的誘導因子,調(diào)節(jié)突觸長期可塑性的轉(zhuǎn)錄控制,以調(diào)控記憶儲存的持久性[17,34]。電刺激LC或背側去甲腎上腺素能束有助于在線性迷宮中恢復記憶,提示LC刺激誘導下游腦區(qū)(如杏仁核和HPC)釋放NE,參與記憶鞏固[35]。研究報道,AD相關的認知和行為癥狀,與LC的NE系統(tǒng)通過炎癥作用調(diào)節(jié)大腦中AD病理學的清除有關[36],因此,該系統(tǒng)很可能是治療記憶和/或喚醒功能障礙的藥物干預的靶點。

3.3.2LC多巴胺能神經(jīng)支配與學習記憶 多巴胺能系統(tǒng)主要位于中腦,是一個可精確定位多巴胺神經(jīng)元及其神經(jīng)纖維投射的腦區(qū)[37]。該神經(jīng)系統(tǒng)主要分為上、下行多巴胺神經(jīng)纖維投射系統(tǒng)以及導水管和室周的多巴胺局部神經(jīng)纖維投射系統(tǒng)。多巴胺能系統(tǒng)包括多巴胺能神經(jīng)元及其受體以及多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)等,作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要構成部分,多巴胺能系統(tǒng)在調(diào)節(jié)認知功能、精神活動、運動控制、獎賞以及成癮等方面發(fā)揮重要作用[38]。LC是第三大多巴胺來源腦區(qū)[39]。近年來,越來越多的研究聚焦于LC-HPC環(huán)路多巴胺能神經(jīng)投射在認知調(diào)控中的作用。

LC神經(jīng)元多巴胺能軸突和隨后在背側海馬CA1區(qū)釋放的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)空間學習記憶中發(fā)揮重要作用。LC-海馬CA1區(qū)釋放的DA通過調(diào)控可塑性相關蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯,影響樹突棘的形成,并對海馬突觸LTP和LTD產(chǎn)生重要影響,進而參與記憶的形成[7]。研究表明,LC的電刺激或藥理學激活可增加CA1區(qū)DA水平,增強突觸傳遞,以參與記憶形成[40]。多項研究顯示,腹側海馬接收大量來自腹側被蓋區(qū)多巴胺能投射,而背側海馬(dorsal hippocampus,dHPC)的CA1區(qū)接收更多來自LC的多巴胺能投射。LC-CA1區(qū)神經(jīng)投射與認知功能的建立密切相關,采用光遺傳技術激活LC-CA1區(qū)神經(jīng)投射可增加CA1區(qū)多巴胺的釋放,進而增強空間學習能力記憶和突觸功能[22,40]。經(jīng)免疫熒光檢測表明LC含有大量的TH+神經(jīng)元(合成NE和DA的限速酶),該神經(jīng)元神經(jīng)纖維投射到背側HPC,并在CA1、CA3和DG腦區(qū)直接釋放DA,鞏固海馬依賴性長時程記憶[41],且LC-TH+神經(jīng)元可以與海馬中DA可能的共同釋放一致的方式介導編碼后記憶增強[39]。越來越多的證據(jù)表明,DA信號通過HPC中的D1/D5受體傳遞,是突觸可塑性和記憶持續(xù)性所必需的,在記憶增強中起著重要作用[42]。可見,LC多巴胺能神經(jīng)支配在認知功能改善中發(fā)揮關鍵作用。

3.4LC神經(jīng)元強直性和相位性放電與學習記憶 LC神經(jīng)元有強直性和相位性2種放電活動模式[6,43],其中強直性放電模式表現(xiàn)為相對低頻率、持續(xù)和高度規(guī)律,還具有狀態(tài)依賴性,即在運動過程中表現(xiàn)出最高的放電率(安靜清醒2 Hz;主動清醒2 Hz),慢波睡眠(1 Hz)時的頻率較低,而且在快速眼動或反常睡眠期間幾乎保持沉默[15]。一般來說,LC放電率的變化預示著行為狀態(tài)的變化。在清醒時,LC神經(jīng)元強直性放電率的持續(xù)增加是由環(huán)境刺激引起的,這些環(huán)境刺激引起腦電圖和喚醒或注意的行為指數(shù)的持續(xù)增加(高喚醒條件下的強直性放電率高達15 Hz),而相位性放電率是在LC神經(jīng)元響應顯著的感覺刺激時表現(xiàn)出增加,但潛伏期相對較短(大鼠為15～70 ms),由2～3個動作電位的短暫爆發(fā)組成,隨后是更長時間的放電活動抑制(300～700 ms)。相位性LC反應習慣于重復刺激呈現(xiàn),伴隨著定向反應的習慣化。此外,在使用條件刺激的警惕性測試中,相位性放電與持續(xù)注意密切相關,且部分依賴于強直性活動水平。同時較高水平的強直性放電活動也與較不穩(wěn)定的相位性放電活動相關,例如,提高強直性放電活動的應激源減少了感覺驅(qū)動的相位性放電。在警戒范式中觀察到與強直性放電水平升高相關的相位性放電減少[15]。

研究報道,LC神經(jīng)元的這2種放電活動模式參與學習記憶的調(diào)控[7,43]。學習記憶過程十分復雜,LTP和LTD作為突觸可塑性的2種不同表達方式,是學習記憶活動的細胞水平的生物學基礎,與記憶的形成和維持有關[44],LTP具有強化長時程記憶的過程,LTD為長時程記憶的有序形成過程起著重要的調(diào)節(jié)作用,因而LTP或LTD功能的損害會阻礙長時程記憶的形成[45]。在海馬中,LC神經(jīng)元的強直性和相位性放電模式調(diào)節(jié)LTP和LTD,對可塑性相關蛋白的mRNA表達和轉(zhuǎn)錄進行差異調(diào)節(jié)。這些蛋白質(zhì)通過突觸后樹突棘的擴張和收縮幫助樹突棘的結構改變,即sLTP和sLTD。

突觸可塑性被認為是學習與記憶的重要細胞學基礎[46],LC神經(jīng)元的放電在長期突觸可塑性中起著關鍵作用,不僅通過增強嚙齒類動物的LTP,而且通過促進LTD作為記憶儲存的細胞機制[6]。亦有研究指出LC神經(jīng)元的強直性放電可促使LC傳出纖維中NE的釋放,而相位性放電則能夠促進NE和甘藍素和/或其他肽的釋放[15],并通過LC-NE系統(tǒng)調(diào)控學習與記憶。

4 小結與展望

現(xiàn)對近年來LC與學習記憶相關研究進行整理,初步總結概述了LC在學習記憶調(diào)控中的作用機制。目前,相關研究采用神經(jīng)科學領域前沿技術方法,如光遺傳學、化學遺傳學、電生理、功能影像等,并結合病毒示蹤以及行為學等方法,就LC-杏仁核環(huán)路(調(diào)控大腦對情緒性刺激和促進長時記憶的形成)、LC-海馬環(huán)路(海馬是LC的主要下游腦區(qū)之一,參與海馬相關學習以及記憶提取、鞏固的調(diào)控)以及LC-NE和DA能神經(jīng)支配(LC中NE和DA的釋放支配并參與學習記憶的形成和提取)與學習記憶的關系進行了多角度、深層次的研究。為解開中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)復雜的投射網(wǎng)絡提供了一種可行的研究方法,將有助于開發(fā)以LC為出發(fā)點的治療策略。但在LC神經(jīng)元2種放電模式和神經(jīng)元放電調(diào)控LTP和LTD是如何更加具體影響學習記憶活動這點,還有待進一步深入探討和研究,其可能為認知功能障礙相關疾病的治療提供較為前景的指導方案。