范甜甜(綜述),馬 哲(審校)

(河北省口腔醫(yī)學重點實驗室,河北醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院,河北醫(yī)科大學口腔醫(yī)院口腔全科,河北 石家莊 050017)

慢性腎病 (chronic kidney disease,CKD)是指腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)降低、尿白蛋白排泄增加或兩者兼而有之的狀態(tài),它是引起感染、終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)、心血管疾病和死亡等健康負擔的重要原因[1]。2017年的一項關于CKD全球、區(qū)域及國家負擔的研究顯示,CKD全球患病率為9.1%,同年世界范圍內(nèi)有120萬人死于CKD[2]。盡管近些年對CKD的研究取得了重大進展,但CKD仍然嚴重威脅人類生命健康,同時其也是引起全球關注的重要公共衛(wèi)生問題。牙周病是由牙周菌斑微生物引起的發(fā)生在牙周組織的免疫炎癥性疾病。而牙周炎則是最為常見的一類牙周病,牙周炎可引起牙周組織破壞、喪失,進而導致牙齒松動、脫落。全球范圍內(nèi)成年人中度和重度慢性牙周炎的患病率分別為 44%～57%和10%[3]。且慢性牙周炎的發(fā)病率隨年齡增大不斷增加,已成為近年來成人失牙的主要原因。牙周炎持續(xù)進展會破壞牙周上皮的完整性,導致牙周局部致病菌和炎癥介質(zhì)擴散到循環(huán)系統(tǒng),引起系統(tǒng)性炎癥反應,從而對包括腎臟組織在內(nèi)的全身各組織器官發(fā)揮炎癥刺激作用[4]。牙周炎在CKD患者中很常見,但是卻沒有得到足夠的認識。近年來,越來越多研究表明,牙周炎與CKD患者的腎功能下降有關[1]。脂質(zhì)代謝紊亂是指先天性或獲得性因素造成的血液與其他組織器官中脂質(zhì)(脂類)及其代謝產(chǎn)物的質(zhì)和量的異常。脂代謝穩(wěn)態(tài)對于細胞及組織器官基本功能的維持有著十分重要的意義。血脂異常和異位脂質(zhì)堆積會促進包括CKD在內(nèi)的多種疾病發(fā)生發(fā)展?！爸|(zhì)腎毒性假說”成立于1982年,提示脂代謝紊亂參與腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化等多種慢性腎病的進展。同時,有多項研究結(jié)果顯示,牙周炎是脂代謝紊亂的病因之一,牙周炎可以通過多種途徑影響脂質(zhì)代謝[5]。因此,本文就牙周炎通過脂代謝紊亂對腎臟組織產(chǎn)生的影響以及牙周炎通過脂代謝紊亂促進CKD發(fā)生發(fā)展的相關機制進行綜述,以期為牙周炎和CKD相互作用的方式及機制提供新思路。

1 牙周炎影響CKD

近年來,越來越多研究表明牙周炎與糖尿病、高血壓、冠心病及糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)等全身系統(tǒng)性疾病相關聯(lián)。因此,在牙周炎影響全身系統(tǒng)性疾病的大背景下,越來越多的學者開始關注牙周炎與CKD的相關關系?，F(xiàn)在已經(jīng)有足夠的證據(jù)表明CKD和牙周病之間存在正相關關系,并且牙周治療會對CKD產(chǎn)生積極的效果。Sharma等[6]對770例3～5期(透析前)CKD患者進行橫斷面研究,結(jié)果顯示牙周局部炎癥表面積增加10%導致GFR減少3.0%,GFR減少10%導致牙周局部炎癥表面積增加25.0%,表明牙周炎癥和腎功能之間存在雙向的因果關系。Lee等[7]對177 320例患者進行了一項為期11年的隊列研究,其中35 496例患者被列為治療組,接受齦下刮治或牙周手術(shù),141 824例患者被列為非治療組,未接受這些治療,最終結(jié)果顯示治療組ESRD的發(fā)病率(4.66/萬人/年)低于未治療組(7.38/萬人/年),提示牙周炎會增加ESRD的發(fā)生風險,并且牙周病患者接受牙周治療后,患ESRD的風險顯著降低。一項Meta分析結(jié)果顯示,在ESRD接受透析的患者中,與牙周炎未治療組相比,牙周炎進行牙周非手術(shù)治療組患者的血漿超敏C反應蛋白水平顯著降低。提示在接受透析治療的ESRD患者中,牙周炎可能是透析患者全身性炎癥的潛在來源,牙周炎的局部治療可降低全身炎癥反應[8]。除上述人群研究外,研究者們也進行了一系列動物實驗,得出了一致的結(jié)論,即牙周炎會促進CKD的發(fā)生發(fā)展。Galeno等[9]通過結(jié)扎建立Wistar大鼠牙周炎模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對照組大鼠相比,牙周炎組大鼠腎臟氧化應激水平增加、組織病理學損傷加重,并且在撤去牙周結(jié)扎20 d、大鼠牙周損傷得到控制的情況下,牙周炎組大鼠腎臟損傷及腎臟的氧化應激水平未被逆轉(zhuǎn)。Zeng等[10]的動物實驗表明實驗性牙周炎可導致肥胖大鼠腎功能障礙和腎小管結(jié)構(gòu)破壞,而斑塊控制可改善這一情況。除此之外,實驗中還發(fā)現(xiàn)大鼠血清脂多糖水平與腎臟Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)/核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路相關。Yang等[11]調(diào)查了轉(zhuǎn)錄因子信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription proteins 1,STAT1)在牙周炎引起的伴有高血壓的腎臟損傷中的作用。研究者通過NOS3基因敲除建立高血壓腎損傷小鼠模型,口腔接種牙齦卟啉單胞菌建立牙周炎模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)牙周炎通過上調(diào)STAT1的表達增強高血壓小鼠模型腎臟炎癥和纖維化基因的表達,從而加重高血壓小鼠模型的腎臟損傷。牙周炎加重CKD進展,其機制可能與包括細菌、促炎介質(zhì)和氧化應激在內(nèi)的多種因素相關[12]。由于脂質(zhì)代謝在促進CKD方面發(fā)揮著重要作用,而牙周炎也被證明可以影響脂質(zhì)代謝,因此,牙周炎對慢性腎病的加重作用可能是通過脂代謝紊亂實現(xiàn)。

2 牙周炎對脂質(zhì)代謝的影響及相關機制

2.1牙周炎影響脂質(zhì)代謝 多項研究結(jié)果均提示牙周炎與脂代謝紊亂相關,牙周炎是高脂血癥[特別是高血清總膽固醇(total cholesterol,TC)和三酰甘油(triglyceride,TG)]的獨立危險因素[13]。一項臨床研究測量了50例牙周炎患者和25例非牙周炎患者牙周局部治療前后的血脂水平,結(jié)果顯示,表征牙周狀況不佳的指標與血清脂蛋白水平之間存在顯著相關性,并且與牙周健康者相比,牙周炎患者治療后的脂蛋白水平比治療前降低程度更大。說明牙周炎對脂蛋白的血清水平有影響,并且成功的牙周治療可降低血脂濃度[14]。Nepomuceno等[15]對牙周病患者的血清脂質(zhì)水平進行Meta分析,結(jié)果顯示,相比于牙周健康者,慢性牙周炎患者的血清低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)(P=0.003)和TG(P<0.001)水平顯著升高,血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)水平顯著降低(P=0.000 5)。王曉宇等[16]對78例高脂血癥患者及78例正常血脂者的牙周狀況和血脂水平進行橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)血脂水平與牙周健康狀況之間存在一定的相關性,牙周炎嚴重程度與血液中TC、TG和LDL水平呈正相關,而與血液中HDL水平呈負相關。Kim等[17]對韓國19歲以上的14 068例受試者進行的一項橫斷面研究結(jié)果也顯示高脂血癥與牙周病有關?？梢园l(fā)現(xiàn),牙周炎患者存在脂代謝紊亂的風險,如HDL降低、TG和LDL升高,而在牙周炎癥得到控制后,血清中相應的脂質(zhì)指標會得到改善,總之,牙周治療對脂代謝紊亂患者是有益的[18]。上述研究結(jié)果均提示牙周炎可能是脂代謝紊亂發(fā)生發(fā)展的危險因素,牙周炎會對血脂水平造成影響,而牙周治療則會對脂代謝紊亂起到改善作用,但研究證據(jù)還不足,仍然需要進一步的研究來證明牙周炎和脂質(zhì)代謝之間的關系。

2.2牙周炎影響脂質(zhì)代謝的機制 關于牙周炎促進脂代謝紊亂的相關機制已有大量研究,主要包括以下四個方面:牙周相關促炎因子、牙周病原菌及其毒力因子和代謝產(chǎn)物、腸道微生物群、日常生活行為習慣。

2.2.1牙周相關促炎因子 牙周炎是一種慢性炎癥性疾病,齦下菌斑生物膜中的多種微生物如牙齦卟啉單胞菌是慢性牙周炎的始動因子。牙周病原菌會與宿主細胞相互作用,導致促炎細胞因子[如白細胞介素1β(interleukin-1 beta,IL-1β)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)]以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)的釋放增強[19-20]。研究表明,這些促炎細胞因子和活性氧不僅局限在齦溝液和牙周組織中,還會通過多種途徑進入牙周炎患者的血清中[21],進入血清后,這些細胞因子,特別是在牙周炎癥中起重要作用的TNF-α和IL-1β,可以通過誘導其他細胞因子的產(chǎn)生改變下丘腦-垂體-腎上腺軸,增加促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、腎上腺素、去甲腎上腺素的血漿濃度,從而影響脂質(zhì)代謝[22]。此外,牙周炎相關的全身炎癥還可抑制胰島素受體及其下游信號,從而促進胰島素抵抗,此種情況下,身體會試圖通過促進胰島素分泌來抵消胰島素抵抗的增加,當胰島素分泌過多時,就會導致高胰島素血癥[23]。胰島素作為一種合成代謝激素,促進葡萄糖攝取和脂肪儲存,因此高胰島素血癥就會在一定程度上促進脂代謝紊亂[24]。

2.2.2牙周病原菌及其毒力因子和代謝產(chǎn)物 日本進行的一項橫斷面研究分析了主要牙周細菌負荷與血脂水平之間的關系,結(jié)果顯示:唾液中的主要牙周細菌負荷與與血液中HDL的減少(P<0.01)和TG的增加(P=0.04)顯著相關[25]。同樣地,在一項為期5年的回顧性隨訪研究中,研究人員證明每日頻繁刷牙與血脂異常風險的降低有關[26]。以上研究結(jié)果表明牙周致病微生物有助于脂質(zhì)代謝途徑的惡化。

齦下菌斑中存在的微生物尤其是牙齦卟啉單胞菌會產(chǎn)生內(nèi)毒素及其他一些代謝產(chǎn)物,當牙周致病菌及其相關成分通過炎癥的牙周組織、齦溝液、血液、淋巴管或唾液進入體循環(huán)時,就會導致菌血癥或內(nèi)毒素血癥[27]。內(nèi)毒素血癥/菌血癥可通過增加肝臟脂肪生成、降低脂蛋白脂肪酶活性及增加血清總TG生成或減少其消除,提高血清游離脂肪酸、LDL和TRG的水平。同時,這些由牙周致病微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素和其他產(chǎn)物,也可以通過誘導血漿細胞因子和激素濃度的變化,影響不同組織器官并促進宿主局部和全身炎癥反應,如脂多糖(lipopolysaccha-ride,LPS)可刺激高脂血癥相關的IL-1β和TNF-α的釋放。

2.2.3腸道微生物群 近些年,多項研究結(jié)果均表明牙周炎或牙周致病微生物會對腸道微生物群產(chǎn)生影響[28]。與此同時,學者們也通過動物實驗發(fā)現(xiàn),在腸道微生物群失衡得到糾正后,脂質(zhì)代謝也會隨之改善[29]。由于腸道微生物在營養(yǎng)以及能量攝取和能量調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用,所以牙周炎可以通過改變或擾亂腸道微生物群引起或加重脂代謝紊亂。

2.2.4日常生活行為習慣 慢性牙周炎不斷發(fā)展會引起牙槽骨吸收、牙齒松動、牙根暴露及牙齒敏感等一系列牙周問題,這些牙周問題會造成牙周炎患者的咀嚼功能發(fā)生不同程度的降低。同時,牙周炎與口腔美學和口腔異味有關,會影響社會交往及生活質(zhì)量[30]。Durham等[31]通過研究表明,牙周炎對微笑或大笑、生活態(tài)度及戀愛關系有負面影響。可以想見,咀嚼功能及社會生活受損的牙周炎患者在飲食選擇上會更傾向于高脂肪、高熱量的軟質(zhì)食物而不是健康的硬質(zhì)食物,并且可能會減少社交及體力活動,而這些不良的生活習慣會引起肥胖,促進脂代謝紊亂。

3 脂質(zhì)代謝對慢性腎病的影響及相關機制

3.1脂代謝紊亂促進慢性腎病進展 現(xiàn)代生活中,慢性腎臟疾病已經(jīng)發(fā)展成為一種生活方式疾病,其通常是在高血壓和血脂異常的背景下發(fā)展起來的[32],脂代謝紊亂是CKD患者的一個典型特征。過去的理念往往認為脂代謝紊亂是CKD進展的結(jié)果,但近年來,隨著研究的不斷深入,研究者們發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝改變可能是CKD發(fā)生發(fā)展的原因。事實上,研究人員已經(jīng)在遺傳性和非遺傳性疾病的不同情況下觀察到脂代謝對CKD的影響[33-34]。并且,以調(diào)節(jié)血脂為目標的他汀類藥物也被證明有助于緩解CKD的進展。一項包含33項隨機對照實驗的Meta分析結(jié)果表明:CKD 患者使用他汀類藥物可能會通過降低尿蛋白排泄或增加肌酐清除率來減緩CKD進展[35]。Watson等[36]通過給apoE基因敲除小鼠喂食高脂飲食,輕度升高了小鼠血清TC和TG水平,結(jié)果觀察到小鼠腎臟在病理上也相應有輕微變化。許可[4]進行動物實驗發(fā)現(xiàn)在給予中藥糖腎方干預12周后,與非干預組相比,干預組小鼠血清中的TC、TG和LDL水平顯著降低,HDL平顯著升高,相應地,油紅O及Filipin染色結(jié)果顯示小鼠腎臟的脂質(zhì)沉積明顯減少,病理染色結(jié)果顯示小鼠腎小管間質(zhì)損傷減輕、腎小球系膜增生及膠原沉積減少。以上動物實驗結(jié)果也表明脂代謝紊亂會加重CKD進展,而脂代謝紊亂得到改善后,腎損傷也得到了控制。

3.2脂質(zhì)代謝影響慢性腎病的機制 目前關于脂代謝紊亂與CKD相關關系的研究較多,但脂代謝紊亂促進CKD的具體機制仍不明確,主要和脂毒性有關。脂質(zhì)在細胞中的積累導致細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào),進而引發(fā)代謝、炎癥和氧化應激途徑激活,被稱為脂毒性。脂毒性的特征是脂質(zhì)在除脂肪組織外的器官中異位積累。由于這種狀態(tài)伴隨著炎癥、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和胰島素抵抗等的發(fā)展[37]。所以細胞內(nèi)適應性保護機制如有絲分裂、自噬和細胞凋亡被改變,從而造成細胞損傷,促進慢性腎臟病變。

3.2.1炎癥 研究人員發(fā)現(xiàn),與在性別和年齡上相匹配的對照供體者腎臟的腎小球相比,肥胖相關腎小球疾病患者的腎小球中與脂質(zhì)代謝、炎性細胞因子(TNF-α及其受體、IL-6和γ-干擾素)和胰島素抵抗相關的基因表達增加[38]。在CKD進展過程中,一方面,脂質(zhì)會促進炎性細胞因子如IL-6、TNF-α和轉(zhuǎn)化生長因子β的合成。另一方面,腎細胞中積聚的脂質(zhì)會促進巨噬細胞等炎癥細胞的募集,而巨噬細胞除作為炎癥細胞發(fā)揮作用外,其對脂質(zhì)的慢性和過度攝取也是CKD患者腎小球損傷和動脈粥樣硬化進展的病因之一。因此,脂代謝紊亂期間,脂質(zhì)可以通過誘導腎臟炎癥反應來參與腎臟損傷[39]。

3.2.2氧化應激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress,ER) 氧化應激在CKD的發(fā)展中起重要作用。脂代謝紊亂因打亂了體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)之間的微妙平衡,促進了氧化應激。同時,腎臟異位脂質(zhì)沉積會加劇局部炎癥反應和氧化應激。氧化應激通常與炎癥一起發(fā)生,氧化應激會激活細胞內(nèi)一系列轉(zhuǎn)錄因子,然后誘導包括促炎細胞因子在內(nèi)的多種基因表達,并且氧化應激會損害生物體的氧化和抗氧化系統(tǒng),導致氧化損傷和自由基的積累,造成器官損傷。

ER是指機體對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)過度積累的生理和病理反應。動物實驗證明,飽和脂肪酸處理可誘導動物模型腎臟中的ER應激[40]。同時,ER應激參與介導脂毒性誘導的腎臟細胞凋亡[41]。

3.2.3線粒體功能障礙 線粒體是一種重要的細胞器,通過氧化代謝產(chǎn)生腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP),調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)和細胞凋亡信號。因線粒體失調(diào)而導致的ATP的損耗,對能量平衡和腎臟疾病的發(fā)病機制至關重要,如腎小管細胞線粒體紊亂導致的ATP丟失或耗竭會促進CKD[42]。

近端腎小管中的線粒體脂肪酸β-氧化是ATP生成的主要來源,其損害與ATP耗竭誘導的急慢性腎損傷及脂毒性有關。脂代謝紊亂時,由失調(diào)的甘油和非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid,NEFA)產(chǎn)生的TG會被積累,細胞內(nèi)積累NEFA和TG會產(chǎn)生脂毒性,降低線粒體脂肪酸β-氧化,引發(fā)線粒體功能障礙,從而使線粒體能量代謝的ATP產(chǎn)生減少,并最終導致近端腎小管能量衰竭[43]。同時,動物實驗也證明線粒體結(jié)構(gòu)和功能的保護可以減輕腎臟的脂毒性[44]。

3.2.4脂代謝紊亂與糖尿病 其實就CKD的病因而言,糖尿病和脂代謝紊亂往往是相互促進又協(xié)同作用的。一方面,在患有糖尿病的人群中,脂代謝紊亂會促進DN的進展。近年的一項隊列研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)介質(zhì)(不飽和游離脂肪酸、磷脂酰乙醇胺、短-低雙鍵三酰甘油和長鏈酰基肉堿)可預測腎功能保留(GFR≥90 mL/min)的美洲印第安人的DN進展[45]。在DN患者中,血脂異常會在腎臟中促進異位脂質(zhì)聚積和脂質(zhì)中間產(chǎn)物[如棕櫚酸(palmitic acid,PA)、神經(jīng)酰胺和飽和NEFA]的產(chǎn)生,從而產(chǎn)生腎臟脂毒性。并且已知DN患者有蛋白尿,尿液中的白蛋白除了直接毒性作用外,還能作為FA的載體,所以蛋白尿可能有利于FA在腎臟中大量積累,從而促進DN患者的腎小管損傷。另一方面,在脂代謝紊亂促進CKD進展的過程中,糖代謝起著至關重要的作用。研究人員用PA處理足細胞發(fā)現(xiàn)PA可以誘導足細胞內(nèi)脂滴的積累與胰島素抵抗[37]。NEFA,也叫游離脂肪酸(free fatty acid ,FFA),血脂異常會導致其血漿濃度增加以及其隨后在非脂肪細胞中的沉積,而FFA血漿水平與2型糖尿病和1型糖尿病均有關聯(lián)[46]。Johnston等[47]進行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)FFA血漿總濃度是β細胞功能降低的有力預測因子。過量的細胞內(nèi)FFA 及其代謝物(脂肪?；o酶A、二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺)會促進胰島素抵抗(最終導致高胰島素血癥和高血糖),對包括腎臟在內(nèi)的各種器官產(chǎn)生有害影響。

4 小 總

綜上所述,牙周炎可以通過促進炎癥反應和改變腸道微生物群及日常生活行為習慣等途徑影響脂質(zhì)代謝,而脂代謝紊亂又可以通過促進炎癥、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體功能障礙以及與糖代謝相互作用來影響CKD。因此,牙周炎作為CKD的潛在危險因素之一,可能通過脂代謝紊亂促進CKD進展。探討脂代謝紊亂在牙周炎促進CKD發(fā)生發(fā)展中的重要作用及相關機制,不僅有利于明確牙周炎與CKD的相關關系,也為CKD的病因研究提供了參考。但就目前的研究狀況來說,一方面,關于牙周炎如何影響CKD的發(fā)生發(fā)展、治療及預后仍然缺乏系統(tǒng)的研究及闡述,需要更多設計嚴謹?shù)呐R床及基礎研究來進行進一步的探索。另一方面,CKD是否可以反過來對牙周炎產(chǎn)生影響尚不明確,未來的研究需要對這一問題多加關注。

近年來,盡管CKD的預防、診斷和治療方法在不斷完善,但CKD的患病例數(shù)仍然居高不下,因而針對其病因有目的的進行預防和治療是十分關鍵的。牙周炎和脂代謝紊亂作為CKD的危險因素,今后如果有確切的證據(jù)證明三者間的關系,臨床醫(yī)生應該考慮將牙周炎和脂質(zhì)代謝納入到對CKD的管理中去。