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貝達喹啉治療耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核：一項來自法國的中期分析隊列研究

背景 貝達喹啉是一種新型抗結(jié)核藥物并被批準(zhǔn)用于治療耐藥結(jié)核病，它屬于二芳基喹啉類藥物，通過抑制分枝桿菌的三磷酸腺苷合成酶發(fā)揮作用。體外試驗顯示，貝達喹啉對藥物敏感的及耐多藥的結(jié)核分枝桿菌都有抗菌活性。本研究回顧性分析使用含貝達喹啉的方案治療耐多藥結(jié)核病的療效、安全性及耐受性。

方法 2011年1月至2013年7月在法國巴黎的Bligny醫(yī)院療養(yǎng)院的所有耐多藥結(jié)核病患者，至少服用貝達喹啉治療1個月。考慮到貝達喹啉推薦最多使用6個月，本次中期分析選擇治療6個月(若患者的培養(yǎng)或涂片仍然陽性，跟蹤到培養(yǎng)或涂片陰轉(zhuǎn))。所有的藥物在住院期間采用直接督導(dǎo)，根據(jù)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)將貝達喹啉作為個體化抗結(jié)核方案的一部分。貝達喹啉使用劑量：400 mg/d，使用2周；隨后200 mg/次，3次/周。痰涂片及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰被定義為：基線為陽性，至少間隔2周2次連續(xù)陰性。貝達喹啉相關(guān)的不良事件由主治醫(yī)師確定。所有的患者均被告知包括貝達喹啉在內(nèi)的每一種藥物的收益和潛在的不良反應(yīng)，并通過倫理委員會批準(zhǔn)。

結(jié)果 共有35例患者納入本研究，其中19例(54.3%)為廣泛耐藥結(jié)核病患者；10例(28.6%)對至少1種氟喹諾酮類藥物耐藥；4例(11.4%)對至少1種二線注射藥物耐藥；2例(5.7%)對氟喹諾酮類及二線注射藥物敏感，但有使用禁忌；沒有患者對利奈唑胺耐藥。26例(74.3%)初始治療的耐多藥方案里含有貝達喹啉，9例(25.7%)在使用貝達喹啉之前已經(jīng)采用其他抗結(jié)核藥物治療了約85 d(47～171 d)。接受貝達喹啉治療的患者還使用平均4種(2～5種)其他藥物，其中33例(94.3%)使用利奈唑胺。在使用貝達喹啉治療6個月后，29例培養(yǎng)及涂片陽性的患者中痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)28例(96.6%)，涂片陰轉(zhuǎn)20例(68.9%)；痰培養(yǎng)及涂片的中位轉(zhuǎn)陰時間分別為85 d(8～235 d)和103 d(12～252 d)。同時含有貝達喹啉與氟喹諾酮類藥物的治療方案與治療后短期內(nèi)痰菌陰轉(zhuǎn)明顯相關(guān)(P<0.001)。肺部空洞、丙型肝炎病毒(HCV)感染與痰菌陰轉(zhuǎn)較慢明顯相關(guān)(P=0.001)。在貝達喹啉治療期間，平均QT間期延長1.96 ms，7例(20.0%)延長≥60 ms，3例(8.6%)延長≥500 ms。2例(5.7%)患者因持續(xù)QT間期延長停止使用貝達喹啉：其中1例同時使用了莫西沙星，1例同時使用了氯法齊明和胺碘酮。沒有發(fā)生心律失常的情況。5例(14.3%)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(≥2倍正常值)，2例(5.7%)肝轉(zhuǎn)氨酶升高≥5倍正常值，肝轉(zhuǎn)氨酶升高無臨床癥狀者不停用貝達喹啉。觀察期間有1例(2.9%)發(fā)生與結(jié)核病及抗結(jié)核藥物治療無關(guān)的死亡事件。

結(jié)論 使用6個月療程的貝達喹啉聯(lián)合其他藥物治療耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病，可以提高痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率；盡管QT間期延長相當(dāng)普遍，但治療的總體耐受性良好。

同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心

上海市結(jié)核(肺)重點實驗室

李紅 編譯 孫勤 審校

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.004

2016-12-09)