張松 洪波 陳玲 鮑翊君 柯志成 孫鳴歡

[摘要] 目的 探究乙酰半胱氨酸霧化吸入對(duì)硅肺大鼠肺組織氧化應(yīng)激的影響。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將72只SD大鼠分為對(duì)照組、模型組、吡非尼酮組（100mg/kg）、乙酰半胱氨酸低劑量組（22.5mg/kg）、乙酰半胱氨酸中劑量組（45mg/kg）、乙酰半胱氨酸高劑量組（90mg/kg），每組各12只。除對(duì)照組外，其余各組通過(guò)非暴露式氣管內(nèi)滴注二氧化硅混懸液的方法建立硅肺大鼠模型，對(duì)照組大鼠氣管內(nèi)滴注等量生理鹽水，經(jīng)藥物分組處理后，檢測(cè)大鼠肺功能；使用蘇木精-伊紅（hematoxylin eosin，HE）染色法檢測(cè)各組大鼠肺組織病理形態(tài)并進(jìn)行Holfbauer評(píng)分；使用Masson染色檢測(cè)大鼠肺組織纖維化情況；使用試劑盒檢測(cè)大鼠肺組織超氧化物歧化酶（dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平和血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平；使用蛋白免疫印跡法檢測(cè)大鼠肺組織Ⅰ型膠原蛋、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)情況。結(jié)果 與模型組相比，乙酰半胱氨酸各劑量組及吡非尼酮組大鼠肺組織病理?yè)p傷和纖維化變性均減輕，Holfbauer評(píng)分、肺組織膠原纖維占比、吸氣阻力、MDA水平、IL-1β水平、IL-6水平、TGF-β1水平、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)均降低，每分通氣量、呼氣峰流速值、SOD水平均升高，且乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 霧化吸入乙酰半胱氨酸可抑制硅肺大鼠肺組織炎癥和氧化應(yīng)激，減輕其肺損傷和纖維化變性，改善肺功能。

[關(guān)鍵詞] 霧化吸入；乙酰半胱氨酸；硅肺；氧化應(yīng)激

[中圖分類號(hào)] R713.4? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.025

[Abstract] Objective To explore the effect of aerosol inhalation of acetylcysteine on oxidative stress in lung tissue of silicosis rats. Methods A total of 72 SD rats were divided into control group， model group， pirfenidone group （100mg/kg）， acetylcysteine low dose group （22.5mg/kg）， acetylcysteine medium dose group （45mg/kg） and acetylcysteine high dose group （90mg/kg） using random number table method， 12 rats in each group. In addition to the control group， the other groups established the silicosis rat model by non exposed intratracheal instillation of silica suspension， and the control group received intratracheal instillation of the same amount of normal saline. After the drug treatment， the lung function of the rats was detected; hematoxylin eosin （HE） staining was used to detect the pathological morphology of the lung tissues of rats， and Holfbauer score was performed; Masson staining was used to detect the fibrosis of rat lung tissue. The levels of superoxide dismutase （SOD） and malondialdehyde （MDA） in lung tissue and interleukin （IL）-1β， IL-6， transforming growth factor-β1 （TGF-β1） level in serum were detected with the kit; Western blotting was used to detect the expression of collagen-Ⅰ and collagen-Ⅲ in rat lung tissue. Results Compared with those in the model group， the pathological injury and fibrosis of lung tissue in low， medium and high dose acetylcysteine groups and pirfenidone groups were reduced， Holfbauer score， Proportion of collagen fibers in lung tissue， inspiratory resistance， MDA level， IL-1β level， IL-6 level， TGF-β1 level， collagen-Ⅰand collagen-Ⅲ expression were significantly increased， the minute ventilation， peak expiratory flow? and SOD levels were significantly decreased， acetylcysteine groups were dose-dependent （P<0.05）. Conclusion Aerosol inhalation of acetylcysteine can inhibit the inflammatory reaction and oxidative stress in lung tissue of silicosis rats， reduce lung injury and fibrosis， and improve lung function.

[Key words] aerosol inhalation; acetylcysteine; silicosis; oxidative stress

硅肺是因長(zhǎng)期處于粉塵污染環(huán)境吸入大量二氧化硅（silicon dioxide，SiO2）引起，對(duì)患者的生活質(zhì)量和工作能力造成極大負(fù)面影響[1-3]。SiO2可引發(fā)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激，損傷肺組織和肺泡巨噬細(xì)胞，致使肺組織發(fā)生炎癥損傷和纖維化變性，因而抗氧化應(yīng)激是目前公認(rèn)的硅肺治療方案[4-5]。N-乙酰半胱氨酸在臨床中廣泛用于慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化、硅肺等各種肺疾病的治療，可降低硅肺患者血清炎性因子水平，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，還可提高其動(dòng)脈氧分壓，顯著改善硅肺患者肺功能及血?dú)庀嚓P(guān)指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入給藥可直接作用于肺組織，起效更快速，并能提高肺臟藥物濃度，減少用藥量[8]。因而推測(cè)乙酰半胱氨酸霧化吸入可能減輕硅肺大鼠肺組織氧化應(yīng)激損傷，本文通過(guò)建立硅肺大鼠模型，對(duì)此進(jìn)行探索。

1? 材料與方法

1.1? 材料

1.1.1? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物? 雄性SD大鼠購(gòu)買于肇慶市瑞思元生物科技有限公司，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（粵）2020-0053，SPF級(jí)，體質(zhì)量200～220g，6周齡左右。在寧波市中醫(yī)院動(dòng)物中心常規(guī)飼養(yǎng)，動(dòng)物房中溫度設(shè)為20～24℃、相對(duì)濕度設(shè)為50%～60%，自然光照，大鼠自由飲水、攝食，本研究經(jīng)寧波市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：AF/SQ-01/03.1）。

1.1.2? 主要藥品及試劑? SiO2粉塵（純度99%，80%粒子為1～5?m）購(gòu)買于美國(guó)Sigma公司；主要藥品如下：吸入用乙酰半胱氨酸溶液（生產(chǎn)廠商：ZAMBON S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20150548，規(guī)格：3ml：0.3g）、吡非尼酮膠囊（生產(chǎn)單位：北京康蒂尼藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133376，規(guī)格：100mg）；大鼠白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（貨號(hào)：ab100768）、大鼠IL-6 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（貨號(hào)：ab100772）、大鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（貨號(hào)：ab119558）、兔源GAPDH一抗（貨號(hào)：ab181602）、兔源抗I型膠原蛋白抗體（一抗）（貨號(hào)：ab260043）、兔源抗Ⅲ型膠原蛋白抗體（一抗）（貨號(hào)：ab7778）、羊抗兔二抗（貨號(hào)：ab6721）均購(gòu)買于美國(guó)Abcam公司。

1.1.3? 主要實(shí)驗(yàn)儀器? 無(wú)創(chuàng)全身體積描記系統(tǒng)-無(wú)創(chuàng)非束縛小動(dòng)物肺功能測(cè)量?jī)x購(gòu)買于法國(guó)EMKA公司（型號(hào)：EMKA-WBP），切片機(jī)購(gòu)買于德國(guó)Leica公司（型號(hào)：CM3050S），顯微鏡系統(tǒng)購(gòu)買于日本Olympus公司（型號(hào)：BX41）；酶標(biāo)儀購(gòu)買于美國(guó)Molecular device公司（型號(hào)：Spectra Max M2/M2e）；蛋白電泳儀和轉(zhuǎn)膜儀、凝膠成像儀購(gòu)買于美國(guó)Bio-Rad公司（型號(hào)分別為Mini PROTEAN、ChemiDoc XRS＋）等。

1.2? 方法

1.2.1? 模型建立及分組? SiO2粉塵經(jīng)高溫干燥后，加入蒸餾水混勻，配制為濃度50mg/ml的混懸液備用。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將SD大鼠分為對(duì)照組、模型組、吡非尼酮組（100mg/kg）、乙酰半胱氨酸低劑量組（22.5mg/kg）、乙酰半胱氨酸中劑量組（45mg/kg）、乙酰半胱氨酸高劑量組（90mg/kg），每組各12只。除對(duì)照組外，其余各組大鼠向氣管內(nèi)滴注SiO2混懸液構(gòu)建硅肺模型[9]，劑量為250mg/kg，造模大鼠肺臟表面粗糙、質(zhì)地變硬，顏色呈灰白與粉紅色相間，蘇木精-伊紅（hematoxylin eosin， HE）染色顯示肺泡結(jié)構(gòu)受損，肺組織可見結(jié)節(jié)，并有大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，存在廣泛條索狀纖維增生，即可證實(shí)硅肺模型建立成功，對(duì)照組大鼠向氣管內(nèi)滴注等量生理鹽水。

造模后第2天，吡非尼酮組大鼠以100mg/kg的劑量灌胃吡非尼酮藥液[10]，同時(shí)霧化吸入與乙酰半胱氨酸各劑量組等量的生理鹽水；乙酰半胱氨酸各劑量組大鼠霧化吸入乙酰半胱氨酸溶液，劑量分別為22.5mg/kg、45mg/kg、90mg/kg[8]，同時(shí)以與吡非尼酮組等量的生理鹽水灌胃；模型組和對(duì)照組生理鹽水灌胃，同時(shí)霧化吸入與乙酰半胱氨酸各劑量組等量的生理鹽水，均每天用藥1次，持續(xù)用藥28d。

1.3? 觀察指標(biāo)

1.3.1? 肺功能指標(biāo)測(cè)定? 大鼠在末次用藥結(jié)束24h后，置于體描箱，設(shè)置監(jiān)測(cè)條件如下：輸入校準(zhǔn)-50、傳感器放大倍數(shù)500、氣泵流量2L/min、采樣率200Hz，采用小動(dòng)物肺功能測(cè)量?jī)x對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，獲得肺功能指標(biāo)吸氣阻力（resistance inspiratory，Ri）、每分通氣量（minute ventilation，MV）、呼氣峰流速值（peak expiratory flow，PEF）的數(shù)值。

1.3.2? 標(biāo)本采集及肺組織病理形態(tài)、纖維化變性檢測(cè)? 注射器刺入尾靜脈采集血液3ml，離心（3000轉(zhuǎn)/min，15min），上清液于-80℃儲(chǔ)存。大鼠乙醚麻醉并斷頭處死，解剖、分離獲得肺臟，肺組織勻漿，離心取上清，-80℃儲(chǔ)存。剩余肺組織在PBS緩沖液中漂洗，多聚甲醛固定、脫水、包埋，病理切片為3μm，參照各自試劑盒說(shuō)明書的指導(dǎo)步驟，進(jìn)行HE染色和Masson染色，顯微鏡下觀察染色情況。根據(jù)HE染色后大鼠肺組織病理?yè)p傷程度進(jìn)行Holfbauer評(píng)分，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下：肺組織無(wú)病理改變?cè)u(píng)0分；25%視野中肺組織有水腫、出血、炎癥浸潤(rùn)等病理改變?cè)u(píng)1分；50%視野中肺組織有水腫、出血、炎癥浸潤(rùn)等病理改變?cè)u(píng)2分；75%視野中肺組織有水腫、出血、炎癥浸潤(rùn)等病理改變?cè)u(píng)3分；全部視野中肺組織有水腫、出血、炎癥浸潤(rùn)等病理改變?cè)u(píng)4分。Masson染色后于顯微鏡下采集各組大鼠肺組織圖像，以Image J軟件分析圖像來(lái)定量其中膠原纖維所占面積和切片總面積，計(jì)算各組肺組織膠原纖維占比，肺組織膠原纖維占比=膠原纖維所占面積/切片總面積×100%。

1.3.3? 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平和血清IL-1β、IL-6、TGF-β1水平檢測(cè)? 取出已項(xiàng)制備的肺組織蛋白樣品液和血清，參照試劑盒說(shuō)明書，測(cè)定其中SOD、MDA、IL-1β、IL-6、TGF-β1含量。

1.3.4? Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)檢測(cè)? 將項(xiàng)制備的剩余蛋白樣品液，二喹啉甲酸（bicinchoninic acid，BCA）法測(cè)定總蛋白濃度，煮沸變性，5%脫脂奶粉封閉膜上蛋白，兔源GAPDH一抗、兔源抗Ⅰ型膠原蛋白抗體（一抗）、兔源抗Ⅲ型膠原蛋白抗體（一抗）溶液分別孵育，4℃過(guò)夜后以TBST緩沖液清洗，加入羊抗兔二抗溶液37℃孵育，電化學(xué)發(fā)光劑顯色，凝膠成像儀拍照，ImageJ軟件分析蛋白灰度值，獲得各目的蛋白相對(duì)表達(dá)量。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間進(jìn)一步比較行最小顯著性差異法t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 對(duì)大鼠肺組織病理形態(tài)的影響

對(duì)照組大鼠肺泡結(jié)構(gòu)正常，肺組織形態(tài)完好無(wú)明顯纖維增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)損傷。模型組大鼠肺間質(zhì)水腫充血，可見大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡結(jié)構(gòu)紊亂黏連，發(fā)生萎縮，且肺泡壁明顯增厚，肺組織表現(xiàn)出明顯病理?yè)p傷，與對(duì)照組（0±0）分相比，模型組[（3.73±0.26）分]Holfbauer評(píng)分明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=49.697，P<0.05）。與模型組相比，乙酰半胱氨酸低劑量組[（2.82±0.30）分]、乙酰半胱氨酸中劑量組[（1.35±0.21）分]、乙酰半胱氨酸高劑量組[（0.18±0.05）分]及吡非尼酮組[（0.20±0.06）分]大鼠肺組織病理?yè)p傷均減輕，Holfbauer評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=854.700，P<0.05），乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，見圖1。

2.2? 對(duì)大鼠肺組織纖維化的影響

對(duì)照組大鼠肺組織無(wú)膠原沉積，沒有發(fā)生纖維化變性。模型組大鼠肺組織膠原纖維增生明顯，有大量膠原沉積，呈現(xiàn)明顯纖維化變性，與對(duì)照組（0.11±0.02）%相比，模型組[（31.32±4.51）%]肺組織膠原纖維占比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=23.972，P＜0.05）。與模型組相比，乙酰半胱氨酸低劑量組[（21.08±3.73）%]、乙酰半胱氨酸中劑量組[（11.84±3.12）%]、乙酰半胱氨酸高劑量組[（0.96±0.30）%]及吡非尼酮組[（0.87±0.25）%]大鼠肺組織纖維化變性均減輕，肺組織膠原纖維占比均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=273.128，P<0.05），乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，見圖2。

2.3? 大鼠肺功能指標(biāo)比較

與對(duì)照組相比，模型組大鼠Ri升高，MV、PEF降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與模型組相比，乙酰半胱氨酸各劑量組及吡非尼酮組大鼠的Ri均降低，MV、PEF均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，見表1。

2.4? 大鼠肺組織SOD和MDA水平比較

與對(duì)照組相比，模型組大鼠肺組織MDA明顯升高，SOD明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與模型組相比，乙酰半胱氨酸低、中、高劑量組及吡非尼酮組大鼠肺組織MDA水平均降低，SOD水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，見表2。

2.5? 大鼠血清IL-1β、IL-6、TGF-β1水平比較

與對(duì)照組相比，模型組大鼠血清IL-1β、IL-6、TGF-β1水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與模型組相比，乙酰半胱氨酸各劑量組及吡非尼酮組大鼠血清IL-1β、IL-6、TGF-β1水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，見表3。

2.6? 大鼠肺組織Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)水平比較

與對(duì)照組相比，模型組大鼠肺組織膠原蛋白I型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與模型組相比，乙酰半胱氨酸低、中、高劑量組及吡非尼酮組大鼠肺組織Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，見表4、圖3。

3? 討論

硅肺作為一種難以治愈的慢性進(jìn)行性肺病，患者會(huì)出現(xiàn)肺門淋巴結(jié)腫大、肺動(dòng)脈高壓、右心室壓力升高等并發(fā)癥，因而探索硅肺的病理機(jī)制并找到安全有效的治療方法，具有重要的臨床價(jià)值[11-12]。本研究結(jié)果表明大鼠肺部進(jìn)入大量SiO2粒子后，肺組織出現(xiàn)明顯病理?yè)p傷并引發(fā)肺纖維化，損傷肺臟通換氣功能，提示硅肺大鼠模型構(gòu)建成功。

SiO2晶體進(jìn)入肺部后，可使肺組織細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高，引發(fā)氧化應(yīng)激、肺細(xì)胞變性死亡、肺組織結(jié)構(gòu)受損和肺部炎癥，最終導(dǎo)致肺纖維化，因而持續(xù)性的肺部氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)是硅肺的主要致病機(jī)制[13-14]。乙酰半胱氨酸對(duì)特發(fā)性肺纖維化疾病具有明顯的療效，且不良反應(yīng)少[15]。另有研究證明，在肺疾病的治療中，霧化吸入給藥是一種療效更明顯且更加安全可靠的用藥方式[8]。本文通過(guò)霧化吸入不同劑量的乙酰半胱氨酸處理硅肺模型大鼠，結(jié)果顯示，大鼠經(jīng)處理后，相比模型組，其肺組織病理?yè)p傷和纖維化變性均減輕，Holfbauer評(píng)分、肺組織膠原纖維占比、Ri、MDA水平、IL-1β水平、IL-6水平、TGF-β1水平均降低，MV、PEF、SOD水平均升高，且乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，表明乙酰半胱氨酸可降低促纖維化因子和促炎因子合成分泌，抑制肺組織炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減輕硅肺大鼠肺組織損傷，緩解肺纖維化，改善肺功能，且隨乙酰半胱氨酸劑量升高而作用增強(qiáng)。

成纖維細(xì)胞大量增殖及細(xì)胞外基質(zhì)沉積是硅肺患者肺纖維化變性的主要病理基礎(chǔ)，在成纖維細(xì)胞增殖分化過(guò)程中，Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白大量合成，沉積在肺組織中，引發(fā)肺部纖維化[3，16]。本研究結(jié)果顯示，硅肺模型大鼠肺組織Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)明顯升高；霧化吸入不同劑量的乙酰半胱氨酸處理后，肺組織Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)降低，且乙酰半胱氨酸各組呈劑量依賴性，表明Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白參與介導(dǎo)硅肺病理過(guò)程，而乙酰半胱氨酸可下調(diào)兩者表達(dá)，改善肺纖維化癥狀，且隨乙酰半胱氨酸劑量升高而作用增強(qiáng)。

綜上所述，乙酰半胱氨酸可下調(diào)促炎因子和促纖維化因子表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展，降低膠原蛋白合成、沉積，減輕肺組織病理?yè)p傷及纖維化變性，改善肺功能，為硅肺的臨床治療提供了新的方案。但本文只做了初步探索，還未對(duì)其分子機(jī)制進(jìn)行全面研究，后續(xù)將進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2022–06–23）

（修回日期：2022–12–08）