王桂英

佳木斯市腫瘤醫(yī)院腫瘤一科，黑龍江 佳木斯 154007

肺癌發(fā)病率、死亡率較高。有研究［1］顯示，2018 年 全球新發(fā)肺癌病例在210 萬例左右，死亡病例在168 萬例左右，且發(fā)病呈年輕化趨勢。肺癌患者中大約有40%為肺腺癌，肺腺癌預(yù)后較差，總生存期不到5年［2］。由于肺腺癌起病隱匿，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至中晚期，惡性程度高，手術(shù)難以開展，臨床上以化療為主［3］。紫杉醇+順鉑（TP）化療方案為當(dāng)前治療中晚期肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一，抗腫瘤作用明顯，但耐藥問題頻發(fā)［4］。靶向藥物治療是目前抗腫瘤治療的研究重點(diǎn)，靶向藥物的應(yīng)用在很大程度上提高了抗腫瘤的療效。貝伐珠單抗是一種抗血管生成類靶向藥物，可抑制腫瘤新生血管生成［5-6］。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合TP 化療方案治療肺腺癌患者的近遠(yuǎn)期效果及對患者血清甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性篩選2017年1月－2019年1月佳木斯市腫瘤醫(yī)院收治的92例肺腺癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組各46 例。對照組：男29 例，女17例；年齡60～74歲，平均年齡（69.20±3.14）歲；臨床分期為Ⅲb 期33 例，Ⅳ期13 例；轉(zhuǎn)移部位為骨19 例，肝16 例，淋巴結(jié)7 例，其他部位4 例。觀察組：男27 例，女19例；年齡61～74歲，平均年齡（69.45±3.29）歲；臨床分期為Ⅲb 期32 例，Ⅳ期14 例；轉(zhuǎn)移部位為骨20 例，肝15例，淋巴結(jié)6例，其他部位5例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018 年版）》［7］中肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)等檢查確診。（2）臨床分期Ⅲb 期～Ⅳ期，有可測量病灶。（3）年齡＜75 歲。（4）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月。（5）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～2 分。（6）入組前未接受靶向治療、化療等。（7）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在化療禁忌證。（2）病灶貼近大血管。（3）出現(xiàn)大量胸腔積液。（4）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。（5）存在出血傾向或活動(dòng)性出血。（6）近3個(gè)月內(nèi)行外科手術(shù)。（7）合并其他惡性腫瘤。

1.2 方法

對照組采用TP 化療方案治療。采用紫杉醇注射液（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053006，規(guī)格100 mg）135～175 mg／（kg·m2）+生理鹽水500 mL，靜脈滴注，3 h 內(nèi)滴完。注射用順鉑（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022235，規(guī)格10 mg）20 mg／（kg·m2）靜脈滴注。3周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程后評估效果。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗（Roche Pharma Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：S20120069，規(guī)格400 mg）7.5 mg/（kg·m2），靜滴60～90 min。3周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程后來評估效果。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療3個(gè)療程后觀察疾病控制率（DCR）。完全緩解（CR）：靶病灶消失且維持4周。部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減小≥30%且維持4 周。病情穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大徑之和減?。?0%或增大＜20%。病情進(jìn)展（PD）：靶病灶最大徑之和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。DCR＝（CR＋PR＋SD）例數(shù)／總例數(shù)×100%。（2）檢測血清腫瘤標(biāo)志物。治療前、治療3個(gè)療程后，收集外周靜脈血取血清待測，采用免疫電化學(xué)發(fā)光法，檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）水平，儀器為美國羅氏公司全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀Cobas e411。（3）取上述血清標(biāo)本，采用美國R＆D 酶聯(lián)免疫試劑盒，檢測TTF-1、TSLP水平。采用邁瑞全自動(dòng)生化分析儀BS-280（深圳邁瑞生物醫(yī)療）、英國Abcam試劑盒，檢測LDH水平。（4）觀察兩組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）記錄兩組患者無病生存期（PFS，首次用藥至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間）及總生存期（OS，首次用藥至死亡的時(shí)間）情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疾病控制情況

觀察組DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者疾病控制情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物情況

治療后，觀察組血清CEA、CA125、CA199水平下降，且低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物情況（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物情況（±s）

a表示與干預(yù)前比較，P＜0.05。

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）t值P值CEA（ng／mL）治療前26.59±2.26 27.02±2.11 0.943 0.112治療后7.61±0.57a 13.75±0.70a 46.131＜0.05 CA125（U/mL）治療前57.27±4.19 57.04±4.24 0.262 0.856治療后32.94±3.39a 41.03±3.63a 11.047＜0.05 CA199（U/mL)治療前60.77±5.54 61.13±5.03 0.925 0.117治療后30.10±3.02a 40.95±3.99a 14.706＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情況

治療后，觀察組血清TTF-1、TSLP、LDH 水平下降，且低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情況（±s）

表3 兩組患者治療前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情況（±s）

a表示與干預(yù)前比較，P＜0.05。

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）t值P值TTF-1（ng/mL）治療前13.72±1.29 13.94±1.31 0.812 0.236治療后6.30±0.57a 9.45±0.66a 24.499＜0.05 TSLP（pg/mL）治療前53.29±5.11 53.67±5.34 0.349 0.653治療后29.75±2.91a 37.16±3.04a 11.942＜0.05 LDH（U/L）治療前394.93±25.19 395.05±26.70 0.022 0.935治療后270.49±22.44a 323.92±20.59a 11.915＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 例（%）

2.5 兩組患者生存期情況

觀察組PFS、OS 均長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者生存期情況（±s）月

表5 兩組患者生存期情況（±s）月

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）t值P值PFS 13.71±1.16 10.25±1.03 15.127＜0.05 OS 22.11±2.08 15.53±1.31 18.155＜0.05

3 討論

肺腺癌是肺癌常見的病理亞型，是第一大非小細(xì)胞肺癌，主要由支氣管黏膜上皮、黏液腺惡變所致，發(fā)病機(jī)制與吸煙、遺傳等因素密切相關(guān)［8］。肺腺癌發(fā)展至Ⅲ～Ⅳ期時(shí)，患者通常失去最佳手術(shù)機(jī)會(huì)，化療是延長患者生存期的重要方法。TP為肺腺癌的一線化療方案，其中紫杉醇是一種新型天然抗腫瘤藥物，能干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制、增殖。順鉑是一種細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，能阻斷腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但TP 化療方案存在耐藥性的問題，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，影響患者的預(yù)后［9］。

在腫瘤的生長、浸潤過程中，新生血管的形成可增加局部血液供應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的生長。而在新生血管形成的過程中，多種分子、多條通路共同參與。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子均是新生血管形成過程中的細(xì)胞因子，具有重要的調(diào)控作用［10］。貝伐珠單抗是一種血管靶向藥物，其發(fā)揮作用的靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮生長因子A 靶點(diǎn)，主要通過阻斷VEGF 及其受體信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷異常腫瘤血管生長，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，具有抗腫瘤的作用［11］。貝伐珠單抗聯(lián)合TP 化療方案能夠起到協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤的作用，增強(qiáng)化療效果。腫瘤標(biāo)記物是反應(yīng)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)的物質(zhì)，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放，其水平可隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療而發(fā)生改變。CEA、CA125、CA199 是常見的腫瘤標(biāo)記物，相關(guān)研究［12］顯示，晚期肺腺癌患者的血清CEA、CA125、CA199 水平與化療效果密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后，觀察組DCR高于對照組，且血清CEA、CA125、CA199 水平低于對照組。這提示貝伐珠單抗聯(lián)合TP 化療方案能夠提高療效，減少血清腫瘤標(biāo)志物產(chǎn)生。分析其原因在于，貝伐珠單抗聯(lián)合TP 化療方案協(xié)同增效，能夠抑制腫瘤生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，縮小腫瘤病灶，減少腫瘤分子標(biāo)志物釋放入血，使CEA、CA125、CA199水平下降。

TTF-1是一種特異性核轉(zhuǎn)錄因子，在肺腫瘤、甲狀腺腫瘤中呈高表達(dá)，以致癌及抑癌因子的形式，分布在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，其水平升高可能會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化及腫瘤生長［13］。LDH 是糖代謝中的一個(gè)酶系，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，可導(dǎo)致LDH水平升高，LDH參與癌細(xì)胞的能量代謝過程，為癌細(xì)胞供給營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移［14］。相關(guān)研究［15］顯示，血清TTF-1、LDH 水平與晚期肺腺癌患者化療預(yù)后密切相關(guān)，血清TTF-1、LDH水平越高，患者的預(yù)后越差。TSLP 是一種由上皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞極其亞群分化、成熟，參與肺癌的腫瘤免疫過程，幫助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視，并誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞瘤-2高表達(dá)，支持腫瘤細(xì)胞生存、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤血管形成以及腫瘤的生長、浸潤。相關(guān)研究［16］顯示，肺腺癌患者的血清TSLP 水平較健康者明顯升高，并且與腫瘤臨床分期、腫瘤大小、血清CEA 成正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后，觀察組血清TTF-1、TSLP、LHD水平均低于對照組，而且PFS、OS均長于對照組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合TP 化療方案治療能夠進(jìn)一步降低肺腺癌患者的腫瘤負(fù)荷，延長生存期。分析其原因在于，貝伐珠單抗干擾新生血管形成過程，TP 化療方案阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，抑制腫瘤的生長，兩者發(fā)揮協(xié)同作用，在抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移過程中，降低TTF-1、TSLP、LHD 水平。而降低血清TTF-1、TSLP、LHD水平反過來又可以抑制腫瘤生長、浸潤，進(jìn)一步提高抗腫瘤效果。因此，降低血清TTF-1、TSLP、LHD 水平可能是貝伐珠單抗聯(lián)合TP化療方案能夠更明顯地下調(diào)腫瘤負(fù)荷、抑制病情進(jìn)展、延長患者生存期的起效機(jī)制之一。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，提示聯(lián)合用藥未增加安全風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合TP 化療方案治療肺腺癌患者的療效優(yōu)于單用TP 化療方案，能夠進(jìn)一步降低腫瘤負(fù)荷，延長患者生存期，降低血清TTF-1、TSLP、LDH水平。