宋躍飛，梁偉智，于海建

廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510800

膿毒癥在重癥監(jiān)護(hù)室中是一種病死率高的嚴(yán)重疾病。早期識(shí)別高危膿毒癥患者對(duì)于提高膿毒癥患者生存率是十分重要的。膿毒癥第三次國(guó)際共識(shí)［1］中，膿毒癥定義為宿主因嚴(yán)重感染而導(dǎo)致患者器官功能衰竭的一種嚴(yán)重疾病。目前，臨床上缺乏早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥的生物標(biāo)記。近期的研究［2-5］表明，中性粒細(xì)胞—淋巴細(xì)胞比值（NLR）在重癥及晚期腫瘤患者中有較好的預(yù)測(cè)、預(yù)后價(jià)值，而外周血NLR 具有容易快速獲取、技術(shù)成熟、結(jié)果可靠等特點(diǎn)。因此，本研究探討膿毒癥患者外周血NLR及其變化與膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年5月—2020年1月廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院收治的301例膿毒癥患者的臨床資料。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Sepsis-3診斷標(biāo)準(zhǔn)為由感染導(dǎo)致的宿主嚴(yán)重器官功能障礙且SOFA 評(píng)分≥2 分。②住院時(shí)長(zhǎng)≥4 d。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲。②懷孕和圍產(chǎn)期婦女。③合并影響患者血常規(guī)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等指標(biāo)的血液系統(tǒng)疾病或腫瘤。④放化療期間的腫瘤患者。⑤先天性或后天獲得性自身免疫缺陷性疾病。⑥口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素≥1個(gè)月。本研究為回顧性分析患者的臨床資料，在研究過程中，不會(huì)泄露患者住院、住址等識(shí)別身份的信息。本研究不會(huì)對(duì)患者做出任何臨床干預(yù)措施，不會(huì)對(duì)患者診治造成任何影響，屬于可免除知情同意書的范圍條件，并通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過（受理號(hào)：2020010）。

1.2 研究方法

收集確診后膿毒癥患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、確診后第1天的血肌酐（SCr）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、B 型腦鈉肽（BNP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血乳酸（Lac）；收集確診后第1天及第4天患者血常規(guī)中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEU）、血小板（PLT）、淋巴細(xì)胞（LYM）和降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；分別計(jì)算患者第1天和第4天的NLR、序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHE Ⅱ）以及計(jì)算它們第4 天與第1 天的差值（NLR=第4天NLR-第1天NLR，SOFA=第4天SOFA-第1天SOFA，APACHE Ⅱ=第4 天APACHE Ⅱ-第1 天APACHEⅡ）；根據(jù)患者28 d 預(yù)后結(jié)局分為存活組和死亡組，根據(jù)NLR是否＞0分為NLR升高組和NLR非升高組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（QL，QU）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)方法。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以ROC曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)NLR對(duì)膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

301 例膿毒癥患者中，28 d 內(nèi)死亡123 例（40.86%），存活178 例（59.14%）。其中，男212 例（70.43%），女89例（29.57%），平均年齡（73.81±13.41）歲；感染部位：下呼吸道感染254 例（84.39%），腹腔感染17 例（5.56%），皮膚軟組織感染13 例（4.32%），頭頸部感染1例（0.33%），泌尿道感染16 例（5.32%）；致病菌結(jié)果：銅綠假單胞菌36 例（11.96%），嗜麥芽窄食單胞菌3 例（0.99%），大腸埃希菌22例（7.31%），鮑曼不動(dòng)桿菌14例（4.65%），肺炎克雷伯桿菌12例（3.99%），金黃色葡萄球菌11例（3.65%），肺炎鏈球菌2例（0.66%），奇異變形桿菌1 例（0.33%），陰溝腸桿菌1 例（0.33%），未有明確病原菌回報(bào)199例（66.11%）。

2.2 兩組患者臨床資料情況

與存活組對(duì)比，死亡組第1 天及第4 天的SOFA、APACHE Ⅱ、PCT 均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），死亡組第4天的WBC、NEU、NLR、CRP均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而LYM、PLT均比存活組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、AST、ALT、Lac、BNP、ESR 和第1天白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、NLR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。死亡組第4 天的NLR、SOFA、APACHE Ⅱ均較第1 天升高，而存活組第4天的NLR、SOFA、APACHE Ⅱ均較第1天下降，見表1。

表1 兩組患者臨床資料情況

表1（續(xù)）

2.3 NLR升高組與NLR非升高組資料情況

NLR 升高組與NLR 非升高組患者相比，第1 天和第4天的SOFA 評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、PCT 和第4 天的WBC、NEU、NLR、CRP 均顯著升高，第4 天的血小板、淋巴細(xì)胞下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），NLR升高組患者28 d病死率比NLR非升高組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、AST、ALT、Lac、BNP、ESR 和第1 天白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、CRP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 NLR升高組與NLR非升高組資料情況

表2（續(xù)）

2.4 NLR、SOFA、ANPACHE Ⅱ及其變化、LYM、PCT在預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d預(yù)后價(jià)值結(jié)果

ROC 曲線顯示，第4 天的NLR、SOFA、淋巴細(xì)胞、PCT、APACHE Ⅱ均比第1天有更好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值（ROC曲線下面積分別為0.929、0.950、0.904、0.734、0.969），且ΔNLR、ΔSOFA、ΔAPACHE Ⅱ也有良好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值（ROC曲線下面積分別為0.868、0.935、0.947）；以第4天ΔNLR＞14.51 為預(yù)測(cè)28 d 死亡臨界點(diǎn)時(shí)，其敏感度為74.8%，特異度為98.9%，陽性似然比值為68.000，陰性似然比值為0.255；以ΔNLR＞0.07 為預(yù)測(cè)28 d 死亡臨界點(diǎn)時(shí)，其敏感度為73.2%，特異度為93.8%，陽性似然比值為11.806，陰性似然比值為0.285，見表3。

表3 NLR、SOFA、ANPACHE II及其變化、LAM、PCT在預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d預(yù)后價(jià)值結(jié)果

3 討論

研究［6］表明，相對(duì)于早期膿毒癥患者持續(xù)的“炎癥風(fēng)暴”，后期膿毒癥患者多處于持續(xù)的免疫抑制狀態(tài)。這提示膿毒癥患者機(jī)體的免疫狀態(tài)是動(dòng)態(tài)變化的［7-9］，而且免疫功能的變化影響膿毒癥患者的預(yù)后，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化與膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)，這已在早期研究［10］中被證實(shí)。

機(jī)體在受到感染時(shí)，循環(huán)血中性粒細(xì)胞被激活并釋放炎癥介質(zhì)，以協(xié)助清除病原菌。但是過度激活的中性粒細(xì)胞會(huì)釋放過多的炎癥介質(zhì)，如白介素—6（IL-6）、白介素—8（IL-8）等，對(duì)宿主器官產(chǎn)生損害，持續(xù)、嚴(yán)重的損害會(huì)引起宿主器官功能衰竭［11］。淋巴細(xì)胞作為人體的免疫細(xì)胞，其功能和數(shù)量是保證機(jī)體正常的免疫反應(yīng)正常運(yùn)行的基礎(chǔ)。研究［12］發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者由于機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，T 淋巴細(xì)胞功能低下，程序死亡受體—1（PD-1）表達(dá)升高，進(jìn)而促使淋巴細(xì)胞凋亡增加、大量的淋巴細(xì)胞凋亡及功能喪失［13］，促進(jìn)免疫功能抑制的發(fā)生。研究［14］表明，NLR不但能反應(yīng)患者機(jī)體的免疫功能狀況，而且對(duì)預(yù)測(cè)危重癥和腫瘤患者的預(yù)后具有重要價(jià)值［2-3，15-16］。機(jī)體大量淋巴細(xì)胞凋亡導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量持續(xù)低下，提示患者處于免疫抑制狀態(tài)［17］。Drewry 等［18］也證實(shí)，當(dāng)重癥患者出現(xiàn)持續(xù)淋巴細(xì)胞低下時(shí)，患者預(yù)后較差。在本研究中，NLR變化主要為死亡組的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化，死亡組與存活組的NLR、LYM、NEU 在確診后第1 天均無顯著差異，但死亡組患者第4 天的NLR、NEU 較存活組均顯著升高，而淋巴細(xì)胞顯著降低，提示死亡組患者淋巴細(xì)胞仍然處于低下水平，機(jī)體存在免疫抑制。相反，存活組患者第4天的淋巴細(xì)胞較第1天升高，提示存活組患者免疫功能恢復(fù)正常。臨床中，早期識(shí)別高危膿毒癥患者以及患者的免疫功能狀態(tài)對(duì)于診治膿毒癥十分重要。NLR能反應(yīng)膿毒癥患者免疫功能，因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR在膿毒癥患者病程中的變化有助于識(shí)別高?；颊摺蠲鹊龋?］研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR 對(duì)血流感染膿毒癥患者有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Choi等［19］研究也證實(shí)，在腫瘤的輔助治療中，NLR 的變化與晚期乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，NLR升高組第1天、第4天的SOFA、APACHE Ⅱ評(píng)分、PCT、病死率均高于非升高組，提示NLR 升高組病情更危重、預(yù)后更差。本研究結(jié)果顯示，NLR的變化對(duì)于膿毒癥患者28 d預(yù)后有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，膿毒癥患者外周血NLR與膿毒癥患者28 d預(yù)后結(jié)局密切相關(guān)，及時(shí)通過NLR發(fā)現(xiàn)高危膿毒癥患者以及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR變化，有助于評(píng)估患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)。