歐陽(yáng)征海，吳 璐，李 婷，鄧碧蓮，肖 音，楊華生

從甜味受體的角度探討玉竹治療陰虛證“補(bǔ)而不膩”作用機(jī)制

歐陽(yáng)征海，吳 璐，李 婷，鄧碧蓮，肖 音，楊華生*

江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004

從甜味受體的角度闡明玉竹治療陰虛證“補(bǔ)而不膩”作用機(jī)制。基于甜味受體，確定補(bǔ)陰藥的“滋補(bǔ)”作用是對(duì)陰虛指標(biāo)的逆轉(zhuǎn)，而逆轉(zhuǎn)過(guò)度即為“滋膩”；采用熱性中藥制備陰虛模型，模型成功后隨機(jī)分為模型組、多糖組、醇提取物組和總提取物組，另取未造模大鼠為正常組，測(cè)定體質(zhì)量、體溫、攝食量、攝水量、糞便含水率、皮膚含水率、胃排空率、小腸推進(jìn)率、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、胃動(dòng)素（motilin，MTL）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶、水通道蛋白（aquaporin，AQP）、味覺(jué)受體第一家族成員（taste receptor family 1 member，T1R）、α-味導(dǎo)素（α-gustducin）等陰虛指標(biāo)“量”的變化，并采用細(xì)胞模型進(jìn)一步探索上述指標(biāo)的變化規(guī)律。玉竹多糖對(duì)攝水量、胃排空率、小腸推進(jìn)率、GLP-1、MTL、Ca2+, Mg2+-ATP酶、AQP3、T1R3等17個(gè)指標(biāo)有明顯的“逆轉(zhuǎn)”作用（＜0.05），醇提取物則“順應(yīng)”陰虛動(dòng)物攝水量、GLP-1、MTL、Ca2+, Mg2+-ATP酶、AQP3、T1R3等陰虛指標(biāo)的變化規(guī)律（＜0.05）；與多糖比較，玉竹總提取物對(duì)陰虛動(dòng)物的胃排空率、小腸推進(jìn)率、GLP-1、Na+, K+-ATP酶、AQP1、AQP3、T1R3等陰虛指標(biāo)有明顯“回調(diào)”作用（＜0.05），同時(shí)總提取物對(duì)細(xì)胞中GLP-1、AQP3、T1R2也有明顯“回調(diào)”作用（＜0.05）。玉竹基于含有的成分對(duì)甜味受體及其相關(guān)指標(biāo)施加“相反”作用，故玉竹總體上呈現(xiàn)“補(bǔ)而不膩”的作用特點(diǎn)。

玉竹；多糖；補(bǔ)而不膩；甜味受體；陰虛；胰高血糖素樣肽-1

中醫(yī)認(rèn)為，具有靜止、凝聚、寒冷、抑制等特性的事物和現(xiàn)象，都屬于陰[1]，故“陰液（水）”屬陰，而“熱”則具有與“陰”相對(duì)的特性。因此，陰虛證具有“陰液虧少，陽(yáng)亢內(nèi)熱”的臨床表現(xiàn)。研究表明，“陰液虧少”與水通道蛋白（aquaporin，AQP）有關(guān)，而“陽(yáng)亢內(nèi)熱”則與Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶有密切聯(lián)系[2]。“虛則補(bǔ)之”，治療陰虛證自然使用補(bǔ)陰藥。補(bǔ)陰藥不僅可使陰虛動(dòng)物的AQP表達(dá)，以及Na+, K+-ATP酶的活性發(fā)生逆轉(zhuǎn)，還能使陰虛動(dòng)物的體質(zhì)量、體溫、攝食量、攝水量、皮膚含水量、糞便含水量也發(fā)生逆轉(zhuǎn)[3]。一定程度上說(shuō)，這就是補(bǔ)陰藥的“滋補(bǔ)”效應(yīng)。需要指出的是，補(bǔ)陰藥在發(fā)揮“滋補(bǔ)”效應(yīng)的同時(shí)，還具有“滋膩”作用。

然而，典型補(bǔ)陰藥玉竹的功效卻呈現(xiàn)“補(bǔ)而不膩”的特點(diǎn)。玉竹為百合科黃精屬植物玉竹(Mill.) Druce的干燥根莖，其發(fā)揮藥效的形式主要有玉竹多糖、玉竹醇提取物、玉竹總提取物3種[4]，其中玉竹醇提取物主要含有總黃酮[5]、總皂苷等[6]。玉竹“補(bǔ)而不膩”的特點(diǎn)，古籍及教材均有相關(guān)描述?！侗静荼阕x》云：“……而養(yǎng)陰之藥，又易礙邪，唯玉竹甘平滋潤(rùn)，雖補(bǔ)而不礙邪……”；《中藥學(xué)》在玉竹“性能特點(diǎn)”項(xiàng)下對(duì)玉竹的作用特點(diǎn)描述為：“本品……養(yǎng)肺胃之陰而不滋膩……”[7]。然而，玉竹“補(bǔ)而不膩”的深層作用機(jī)制目前尚不清楚。玉竹微寒，味甘，甘能補(bǔ)。甘味，也稱(chēng)甜味，研究表明，表達(dá)于味蕾細(xì)胞的甜味受體介導(dǎo)“甘（甜）味”的形成與傳遞。甜味受體屬于味覺(jué)受體第一家族成員（taste receptor family 1 member，T1R），T1R由T1R1、T1R2、T1R3構(gòu)成，T1R2和T1R3以二聚體的形式構(gòu)成甜味受體；甜味物質(zhì)與T1R2/T1R3結(jié)合后，α-味導(dǎo)素（α-gustducin）活化，再經(jīng)過(guò)一系列過(guò)程，最終導(dǎo)致膜去極化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，傳遞甜味[8]。近年研究還發(fā)現(xiàn)，甜味受體在腸道也有表達(dá)，激活腸道甜味受體可促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌[9]。GLP-1是一種胃腸激素，能促進(jìn)胰島素分泌降低血糖，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)、外滲透壓，調(diào)控機(jī)體“水液”分布。因此，甜味受體與“滋補(bǔ)”作用有關(guān)聯(lián)；同時(shí)，GLP-1還具有延遲胃排空、抑制胃竇運(yùn)動(dòng)等作用[10]。因此，甜味受體與“滋膩”也有聯(lián)系。

可見(jiàn)，GLP-1既“滋補(bǔ)”，又“滋膩”，GLP-1含量適中，發(fā)揮“滋補(bǔ)”作用，含量太高，出現(xiàn)“滋膩”現(xiàn)象，這可能是特殊的“量效關(guān)系”。GLP-1是激活甜味受體的主要效應(yīng)，故可從甜味受體的角度探討玉竹治療陰虛證“補(bǔ)而不膩”作用機(jī)制。同時(shí)，研究表明，甜味受體還與AQP[11]、Na+, K+-ATP酶[12]以及胃動(dòng)素（motilin，MTL）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）等胃腸激素也有聯(lián)系[13]。因此，本研究基于補(bǔ)陰藥的作用及GLP-1的“量效關(guān)系”，首先將補(bǔ)陰藥對(duì)陰虛動(dòng)物體質(zhì)量、體溫、攝食量、攝水量、糞便/皮膚含水率、胃排空率、小腸推進(jìn)率以及Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶、GLP-1、CCK、MTL、VIP、AQP、T1R2、T1R3、α-gustducin等陰虛證指標(biāo)的“逆轉(zhuǎn)”作用，確定為“滋補(bǔ)”作用，而“逆轉(zhuǎn)”超過(guò)一定程度，確定為“滋膩”作用；然后采用熱性中藥制備陰虛證模型，研究玉竹多糖、醇提取物、總提取物對(duì)上述陰虛指標(biāo)的影響；在此基礎(chǔ)上，以人十二指腸腺癌HuTu-80細(xì)胞為細(xì)胞模型進(jìn)一步驗(yàn)證玉竹各成分/部位對(duì)上述指標(biāo)的作用。

1 材料

1.1 動(dòng)物與細(xì)胞

SPF級(jí)SD雄性大鼠，體質(zhì)量180～220 g，由江西中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)科技中心提供，許可證號(hào)SYXK（贛）2020-0003。大鼠飼養(yǎng)于12 h光照/12 h黑暗交替的環(huán)境中，室溫20～25 ℃，相對(duì)濕度為40%～60%，自由飲水與進(jìn)食。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)JZSYDWLL-20201215）。

HuTu-80細(xì)胞購(gòu)自上海富衡生物科技有限公司。

1.2 藥材

玉竹購(gòu)自安徽道源堂中藥飲片有限公司，附子、肉桂、干姜購(gòu)自江西吁江生態(tài)科技有限公司，經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)付小梅教授鑒定分別為百合科植物玉竹(Mill.) Druce的干燥根莖、毛茛科植物烏頭Debx.的子根、樟科植物肉桂Presl的干燥樹(shù)皮以及姜科植物姜Rosc的干燥根莖。

1.3 藥品與試劑

GLP-1、MTL、CCK、VIP試劑盒（批號(hào)20201019）購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司；RNA提取試劑盒（批號(hào)R1200）購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司；M5 Sprint qPCR RT kit with gDNA remover（批號(hào)MF949-01）、Realtime PCR Super mix SYBR green with anti-Taq（批號(hào)MF013-01）購(gòu)自北京聚合美生物科技有限公司；Na+, K+-ATP酶試劑盒（批號(hào)A070-2-2）、Ca2+, Mg2+-ATP酶試劑盒（批號(hào)A070-3-2）購(gòu)自南京建成生物工程研究所；引物由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成；AQP1抗體（批號(hào)ET1703-34）、AQP3抗體（批號(hào)HA500247）、β-actin抗體（批號(hào)EM21002）、二抗（批號(hào)HA1006）購(gòu)自杭州華安生物技術(shù)有限公司；T1R2抗體（批號(hào)Ab-DF10279）購(gòu)自Affinity Biosciences公司；T1R3抗體（批號(hào)A10157）購(gòu)自武漢愛(ài)博泰克生物科技有限公司；α-gustducin抗體（批號(hào)bs-6149R）購(gòu)自北京博奧森生物科技有限公司。

1.4 儀器

Multiskan GO全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀（美國(guó)Thermo公司）；Light Cycler 96型qRT-PCR儀（羅氏集團(tuán)）；Chemidoc XRS+高靈敏度化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)（美國(guó)Bio-Rad公司）；752型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（上海菁華科技儀器有限公司）；MC-347型歐姆龍電子體溫計(jì)（歐姆龍大連有限公司）；Allegra 64R型高速冷凍離心機(jī)（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）；DYCZ-24DN型雙垂直電泳儀（北京六一儀器廠）。

2 方法

2.1 藥物的制備

取玉竹，加水浸泡1.0 h后，加熱至100 ℃，回流提取2次，同時(shí)收集揮發(fā)油，備用（得率0.98%）；合并提取液，濃縮，加乙醇至含醇80%，冷藏，過(guò)濾，沉淀干燥，即得玉竹“多糖”，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為73.25%，得率21.19%，且符合《中國(guó)藥典》2020年版要求[14]；濾液濃縮，干燥，粉碎，與上述揮發(fā)油混合均勻，即得玉竹“醇提取物”，得率12.30%，其中含總黃酮2.93%、總皂苷6.50%；合并玉竹“多糖”與玉竹“醇提取物”，即得玉竹“總提取物”。

取附子適量，加水100 ℃提取60 min后，再加入干姜、肉桂提取，濾過(guò)，藥渣再提取1次，合并2次濾液，濃縮至生藥質(zhì)量濃度2 g/mL，即得“熱性中藥”提取液，4 ℃儲(chǔ)存，備用。

2.2 基于整體動(dòng)物模型闡釋玉竹“補(bǔ)而不膩”機(jī)制

2.2.1 動(dòng)物造模、分組及給藥 取大鼠50只，ig熱性中藥（10 mL/kg）制備陰虛證模型，以體質(zhì)量、活動(dòng)狀態(tài)、毛發(fā)光澤、爪色、尿液顏色、糞便質(zhì)地為模型評(píng)價(jià)指標(biāo)[15]。造模成功后隨機(jī)分為模型組、多糖（267 mg/kg，根據(jù)臨床劑量及浸膏得率換算，下同）組、醇提取物（155 mg/kg）組和總提取物組（422 mg/kg）組，每組10只；另取10只大鼠作為正常組，正常組及模型組ig等體積的0.9%生理鹽水，1次/d，連續(xù)28 d。

2.2.2 體質(zhì)量、體溫、攝食量、攝水量、糞便含水率、皮膚含水率的檢測(cè) 參照文獻(xiàn)方法[16]，分別于給藥前及給藥后7、14、21、28 d進(jìn)行體質(zhì)量、體溫、攝食量、攝水量測(cè)定。同天收集大鼠24 h的糞便，稱(chēng)定，記為濕質(zhì)量，然后在90 ℃的烘箱中烘干3 h，稱(chēng)定，記為干質(zhì)量，計(jì)算糞便含水率[17]；取皮膚約1 cm2，稱(chēng)定質(zhì)量，記為濕質(zhì)量，隨即放入80 ℃烘箱中干燥2 h，稱(chēng)定質(zhì)量，記為干質(zhì)量，計(jì)算皮膚含水率[18]。

糞便含水率＝(濕質(zhì)量－干質(zhì)量)/濕質(zhì)量

皮膚含水率＝(濕質(zhì)量－干質(zhì)量)/濕質(zhì)量

2.2.3 胃排空率與小腸推進(jìn)率的測(cè)定 末次給藥后，禁食不禁水12 h，ig酚紅溶液，30 min后ip戊巴比妥鈉麻醉，取胃并切開(kāi)，以蒸餾水沖出內(nèi)容物并收集，定容，加NaOH溶液混勻，室溫放置后取上清液加入20%三氯乙酸溶液，離心后取上清液測(cè)定其吸光度（）值，記為實(shí)測(cè)酚紅；另取0.04%酚紅-明膠溶液，按上述方法，依次加蒸餾水、NaOH、三氯乙酸溶液，混勻配成標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)定值，記為標(biāo)準(zhǔn)酚紅，計(jì)算胃排空率[19]。同時(shí)分離小腸，直鋪于冰上，量取小腸全長(zhǎng)及酚紅在小腸內(nèi)的推進(jìn)的距離，計(jì)算小腸推進(jìn)率[20]。

胃排空率＝1－實(shí)測(cè)酚紅/標(biāo)準(zhǔn)酚紅

小腸推進(jìn)率＝幽門(mén)至酚紅染成紅色末端的距離/幽門(mén)至回盲瓣的距離

2.2.4 取樣 在完成“2.2.3”項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)后，取皮膚、肺、肝、胃、腎、十二指腸，放入?80 ℃超低溫冰箱，備用；另腹主動(dòng)脈取血，靜置，離心，取上清，得血清，備用，同時(shí)收集下層紅細(xì)胞，備用。

2.2.5 GLP-1、CCK、MTL、VIP含量的測(cè)定 取血清，按試劑盒說(shuō)明書(shū)，采用ELISA法測(cè)定血清中GLP-1、CCK、MTL、VIP的含量。

2.2.6 Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶活性測(cè)定 取肝、腎組織適量，按1∶9加生理鹽水，勻漿，4 ℃離心，取上清測(cè)定酶的活性；取紅細(xì)胞于離心管，加PBS及PMSF，置冰上破溶，離心，得紅細(xì)胞膜，備用；取細(xì)胞膜，加裂解液，反復(fù)凍融3次，離心，取上清測(cè)定酶的活性。

2.2.7 qRT-PCR測(cè)定、、、和mRNA表達(dá) 取肺、胃、腎、十二指腸適量，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)提取總RNA并合成cDNA，進(jìn)行qRT-PCR分析。引物序列見(jiàn)表1。

表1 引物序列

2.2.8 Western blotting測(cè)定AQP1、AQP3、T1R2、T1R3和α-gustducin蛋白表達(dá) 取肺、胃、腎、十二指腸適量，勻漿，加裂解液提取蛋白，測(cè)定蛋白濃度，蛋白樣品經(jīng)十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳，轉(zhuǎn)至PVDF膜，封閉，加入一抗，4 ℃孵育過(guò)夜，洗膜，加入二抗孵育，洗滌，顯色。

2.3 基于細(xì)胞模型闡釋玉竹“補(bǔ)而不膩”機(jī)制

2.3.1 Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶活性測(cè)定 取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HuTu-80細(xì)胞，以4×105個(gè)/孔接種于6孔板，貼壁后吸去培養(yǎng)基，設(shè)置正常組、多糖（200 μg/mL）組、醇提取物（100 μg/mL）組和總提取物（300 μg/mL）組，正常組加入細(xì)胞培養(yǎng)液2 mL，給藥組加入同體積的相應(yīng)提取液，繼續(xù)培養(yǎng)24 h后，消化后離心收集細(xì)胞，加緩沖液，勻漿破碎細(xì)胞，測(cè)定Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶的活性。

2.3.2 GLP-1含量的測(cè)定 按“2.3.1”項(xiàng)下進(jìn)行分組和給藥，培養(yǎng)24 h后吸去培養(yǎng)基，再加入3 mmol/L葡萄糖，孵育5 min，小心吸取細(xì)胞培養(yǎng)液于EP管內(nèi)，4 ℃離心10 min，取上清測(cè)定GLP-1含量。

2.3.3 qRT-PCR和Western blotting測(cè)定、、、mRNA和蛋白表達(dá) 按“2.3.1”項(xiàng)下進(jìn)行分組和給藥，培養(yǎng)24 h后吸去培養(yǎng)基，按“2.2.7”項(xiàng)下方法測(cè)定細(xì)胞中、、、mRNA表達(dá)，按“2.2.8”項(xiàng)下方法測(cè)定細(xì)胞中AQP1、AQP3、T1R2、T1R3蛋白表達(dá)。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

3 結(jié)果

3.1 玉竹對(duì)陰虛大鼠體質(zhì)量、體溫、攝食量、攝水量、糞便含水率和皮膚含水率的影響

如圖1-A所示，“陰虛”會(huì)導(dǎo)致大鼠體質(zhì)量下降（＜0.05）；與模型組比較，給予玉竹多糖、總提取物干預(yù)14 d后，大鼠體質(zhì)量明顯增加（＜0.05），而“陰虛”動(dòng)物的體溫并未見(jiàn)明顯升高（圖1-B）。如圖1-C所示，“陰虛”會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物的攝水量增加（＜0.05），而玉竹醇溶性成分則“順應(yīng)”這種規(guī)律，給予醇提取物干預(yù)7、14 d，大鼠的攝水量進(jìn)一步增加（＜0.05），這可能與醇溶性提取物中含有揮發(fā)油有關(guān)[21]；然而給予玉竹多糖14 d后，攝水量顯著下降（＜0.05）。如圖1-D所示，多糖組大鼠在給藥前期（7、14 d）攝食量顯著上升（＜0.05），而給藥21 d后呈下降趨勢(shì)，給藥28 d攝食量明顯下降（＜0.05）；這一結(jié)果表明，玉竹多糖可能對(duì)陰虛動(dòng)物具有“治療”作用而出現(xiàn)攝食量增加，但久服多糖可能出現(xiàn)了“滋膩礙胃”效應(yīng)，降低了大鼠的食欲而致攝食量下降。如圖1-E所示，與模型組比較，給予玉竹多糖、總提取物組21 d后，大鼠糞便含水率明顯上升（＜0.05）；如圖1-F所示，與模型組比較，多糖組、總提取物組大鼠皮膚含水率顯著升高（＜0.05）。

與正常組比較：#P＜0.05；與模型組比較：*P＜0.05；與多糖組比較：△P＜0.05，下圖同

3.2 玉竹對(duì)陰虛大鼠胃排空率、小腸推進(jìn)率和胃腸激素的影響

如圖2-A所示，與正常組比較，模型組大鼠胃排空率、小腸推進(jìn)率顯著上升（＜0.05）；與模型組比較，多糖組大鼠胃排空率和小腸推進(jìn)率明顯減慢（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組大鼠胃排空率和小腸推進(jìn)率顯著增加（＜0.05）。如圖2-B所示，與正常組比較，模型組大鼠血清中GLP-1、CCK和VIP含量明顯降低（＜0.05），MTL含量顯著升高（＜0.05）；與模型組比較，多糖組大鼠GLP-1、CCK和VIP含量明顯上升（＜0.05），MTL含量顯著下降（＜0.05）；醇提取物組大鼠GLP-1含量進(jìn)一步降低（＜0.05），MTL含量卻進(jìn)一步明顯升高（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組大鼠GLP-1含量明顯下降（＜0.05）。

3.3 玉竹對(duì)陰虛大鼠肝、腎、紅細(xì)胞膜中Na+, K+-ATP酶和Ca2+, Mg2+-ATP酶活性的影響

如圖3-A所示，與正常組比較，模型組大鼠肝、腎組織中Na+, K+-ATP酶活性明顯上升（＜0.05）；與模型組比較，多糖組、總提取物組大鼠肝、腎組織中Na+, K+-ATP酶明顯下降（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組大鼠肝組織中Na+, K+-ATP酶明顯上升（＜0.05）。如圖3-B所示，與正常組比較，模型組大鼠肝、腎、紅細(xì)胞膜中Ca2+, Mg2+-ATP酶活性明顯上升（＜0.05）；與模型組比較，多糖組肝組織中Ca2+, Mg2+-ATP酶活力明顯下降（＜0.05），而醇提取物組大鼠肝、腎、紅細(xì)胞膜中Ca2+, Mg2+-ATP酶活性進(jìn)一步上升（＜0.05）。

圖2 玉竹對(duì)陰虛大鼠胃排空率、小腸推進(jìn)率(A) 及胃腸激素水平(B) 的影響(, n = 10)

圖3 玉竹對(duì)陰虛大鼠肝、腎、紅細(xì)胞膜中Na+, K+-ATP酶(A)和Ca2+, Mg2+-ATP酶 (B) 活性的影響(, n = 10)

3.4 玉竹對(duì)陰虛大鼠肺、胃、腎組織中AQP1、AQP3 mRNA和蛋白表達(dá)的影響

如圖4-A、D所示，與正常組比較，模型組大鼠肺、胃、腎中、mRNA表達(dá)水平均顯著降低（＜0.05）；與模型組比較，多糖組肺、腎中、mRNA表達(dá)水平明顯上升（＜0.05），醇提取物組胃mRNA表達(dá)水平卻顯著下降（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組大鼠肺、胃中mRNA表達(dá)水平顯著下降（＜0.05）。如圖4-B、C、E、F所示，與模型組比較，多糖組肺、胃、腎AQP1、AQP3蛋白表達(dá)水平均明顯上升（＜0.05），總提取物組腎AQP1、AQP3蛋白表達(dá)水平明顯上升（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組肺、胃中AQP1、AQP3蛋白表達(dá)水平明顯下降（＜0.05）。

3.5 玉竹對(duì)陰虛大鼠十二指腸組織中T1R2、T1R3、α-gustducin mRNA和蛋白表達(dá)的影響

如圖5-A所示，與正常組比較，模型組大鼠、和mRNA表達(dá)均顯著降低（＜0.05）；與模型組比較，多糖組大鼠、、mRNA表達(dá)均明顯升高（＜0.05），而醇提取物組mRNA的表達(dá)則“順應(yīng)”陰虛動(dòng)物的變化規(guī)律，表達(dá)進(jìn)一步下降（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組mRNA表達(dá)明顯下降（＜0.05）。如圖5-B、C所示，與正常組比較，模型組T1R2、T1R3、α-gustducin蛋白表達(dá)顯著降低（＜0.05）；與模型組比較，多糖組T1R2、T1R3、α-gustducin蛋白表達(dá)明顯升高（＜0.05），醇提取物組T1R3表達(dá)進(jìn)一步下降（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組T1R3蛋白表達(dá)明顯下降（＜0.05）。

圖4 玉竹對(duì)陰虛大鼠肺、胃、腎組織中AQP1、AQP3 mRNA (A、D) 和蛋白(B、C、E、F) 表達(dá)的影響(, n = 6)

圖5 玉竹對(duì)陰虛大鼠十二指腸組織中T1R2、T1R3、α-gustducin mRNA (A) 和蛋白(B、C) 表達(dá)的影響(, n = 6)

3.6 玉竹對(duì)HuTu-80細(xì)胞中Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶、GLP-1、AQP1、AQP3、T1R2、T1R3的影響

如圖6-A所示，與正常組比較，多糖組Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶活性明顯下降（＜0.05）。圖6-B顯示，多糖可明顯促進(jìn)GLP-1的分泌（＜0.05），而醇提取物則可顯著抑制GLP-1分泌（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組GLP-1含量明顯下降（＜0.05）。如圖6-C所示，與正常組比較，多糖組、、mRNA表達(dá)水平明顯上升（＜0.05），而醇提取物組、mRNA表達(dá)水平明顯降低（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組mRNA表達(dá)水平明顯降低（＜0.05）。如圖6-D、E所示，與正常組比較，多糖組AQP1、T1R2蛋白表達(dá)水平明顯升高（＜0.05），醇提取物組T1R2、T1R3蛋白表達(dá)水平則明顯下降（＜0.05）；與多糖組比較，總提取物組T1R2蛋白表達(dá)水平明顯降低（＜0.05）。

圖6 玉竹對(duì)HuTu-80細(xì)胞中Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶活性(A)、GLP-1含量 (B)、AQP1、AQP3、T1R2、T1R3 mRNA (C) 及蛋白(D、E)表達(dá)的影響(, n = 6)

4 討論

補(bǔ)陰藥味“甘”，既具“滋補(bǔ)”之效，又有“滋膩”之弊，正如《醫(yī)學(xué)源流論》所云：“補(bǔ)益滋膩之藥”?！吨嗅t(yī)診斷學(xué)》認(rèn)為，陰虛證是指人體陰液虧少，其滋潤(rùn)、濡養(yǎng)功能減退，或陰不制陽(yáng)，陽(yáng)氣偏亢，以口咽干燥、五心煩熱、潮熱盜汗為主要表現(xiàn)的虛熱證[22]。因此，補(bǔ)陰的“滋補(bǔ)”效應(yīng)可看作是補(bǔ)陰藥對(duì)陰液虧少、潮熱盜汗等“癥狀”的緩解作用。本研究將“陰虛”動(dòng)物的體質(zhì)量、體溫、攝食量、攝水量、糞便含水率、皮膚含水率、胃排空率、小腸推進(jìn)率、Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶、GLP-1、CCK、MTL、VIP、AQP1、AQP3、T1R2、T1R3、α-gustducin作為“陰虛指標(biāo)”。在這些指標(biāo)中，體質(zhì)量等15個(gè)指標(biāo)與陰虛均有直接聯(lián)系[3,23-24]，而GLP-1、T1R2、T1R3、α-gustducin 4個(gè)指標(biāo)與陰虛的直接關(guān)聯(lián)，還有待進(jìn)一步挖掘；但研究發(fā)現(xiàn)GLP-1、T1R2、T1R3、α-gustducin等指標(biāo)與糖尿病有關(guān)聯(lián)[9,25]，而糖尿病常有“陰虛”表現(xiàn)。在確定“陰虛指標(biāo)”的基礎(chǔ)上，將補(bǔ)陰藥對(duì)陰虛模型動(dòng)物陰虛指標(biāo)的“逆轉(zhuǎn)”作用確定為“滋補(bǔ)”作用，如“逆轉(zhuǎn)”超出一定程度，即為“滋膩”作用。因此，“滋膩”不只是與胃腸蠕動(dòng)減慢有關(guān)，還與其他因素有關(guān)，如AQP蛋白的表達(dá)超出一定范圍，水濕停滯，也易“滋膩”。

動(dòng)物模型的合理性、可重復(fù)性是中醫(yī)藥研究科學(xué)性、可靠性的重要保障。目前“陰虛證”動(dòng)物模型的構(gòu)建主要包括“模擬陰虛證臨床表現(xiàn)、模擬陰虛證病因病機(jī)、模擬陰虛臨床高發(fā)病”3種方法[26]。采用甲狀腺素激素構(gòu)建陰虛證即屬于“模擬陰虛證臨床表現(xiàn)”的造模方法，而采用四氯化碳導(dǎo)致肝炎進(jìn)而出現(xiàn)“陰虛”，即屬于“模擬陰虛臨床高發(fā)病”的造模方法。本研究采用熱性中藥制備陰虛模型，屬于“模擬陰虛證病因病機(jī)”的造模方法。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“陽(yáng)盛則陰病”，且玉竹是典型的補(bǔ)陰藥，主要用于胃陰虛、肺陰虛，因此ig熱性中藥，易導(dǎo)致“胃陰虛”。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大鼠長(zhǎng)期ig熱性中藥后“陰虛”癥狀明顯，無(wú)死亡現(xiàn)象，重復(fù)性較好。需要指出的是，ig熱性中藥可能是“實(shí)熱”，也可能是“陰虛（內(nèi)熱）”。本研究發(fā)現(xiàn)，造模前期，大鼠出現(xiàn)煩躁、易怒等“實(shí)熱”癥狀，但“久服”熱性中藥后，大鼠攝水量增加，皮膚干燥，而體溫卻未見(jiàn)明顯變化，表明出現(xiàn)了“陰虛（內(nèi)熱）”。

甜味受體分布廣泛，激動(dòng)腸道甜味受體可促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1。GLP-1不僅可促進(jìn)胰島素分泌，還能抑制食欲減緩胃排空[27]。因此，GLP-1體現(xiàn)了“滋補(bǔ)”、“滋膩”2種相反效應(yīng)。本研究中，陰虛大鼠GLP-1的分泌下降，胃腸道蠕動(dòng)能力增強(qiáng)，這也與胃排空與小腸推進(jìn)率實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致；給予玉竹多糖干預(yù)后，GLP-1分泌明顯增加，而與多糖組比較，總提取物組大鼠GLP-1明顯下降。從GLP-1的效應(yīng)分析，服用玉竹多糖后GLP-1的分泌量明顯增加，在發(fā)揮“滋補(bǔ)”作用的同時(shí)，也必然出現(xiàn)胃腸蠕動(dòng)減慢等“滋膩”效應(yīng)；服用由多糖、醇提取物組成的玉竹總提取物，其中的多糖促進(jìn)GLP-1的分泌，而其中的醇提取物則抑制GLP-1的分泌。這可能是玉竹治療陰虛證“補(bǔ)而不膩”的主要機(jī)制。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，陰虛會(huì)導(dǎo)致T1R2、T1R3的表達(dá)降低，玉竹多糖、玉竹醇提取物對(duì)T1R2、T1R3的表達(dá)均有作用，但作用相反；在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中T1R2、T1R3的表達(dá)也有相似的規(guī)律?？梢?jiàn)，玉竹醇提取物可部分抵消玉竹多糖對(duì)甜味受體表達(dá)的作用，這可能是玉竹“補(bǔ)而不膩”主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

課題組前期研究玉竹多糖對(duì)糖尿病大鼠甜味受體的影響，結(jié)果顯示，玉竹多糖對(duì)甜味受體T1R2、T1R3的表達(dá)有促進(jìn)作用[28]；結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)，玉竹多糖可能通過(guò)上調(diào)甜味受體的表達(dá)，并在內(nèi)源性甜味劑——葡萄糖的參與下，促進(jìn)GLP-1的分泌；換句話說(shuō)，玉竹多糖可能是甜味受體的誘導(dǎo)劑，而非激動(dòng)劑，因此本實(shí)驗(yàn)未考察玉竹多糖與甜味受體激動(dòng)劑/抑制劑合用后的效應(yīng)；與玉竹多糖不同，玉竹醇提取物中含有的物質(zhì)可能是甜味受體抑制劑，能下調(diào)甜味受體的表達(dá)；還可能既是抑制劑又是拮抗劑，在下調(diào)甜味受體表達(dá)的同時(shí)還能阻斷激動(dòng)劑與之結(jié)合。課題組已從玉竹醇提取物中分離純化了“玉竹皂苷”（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63.5%），并考察了玉竹皂苷單用及與甜味受體抑制劑Lactisole合用時(shí)對(duì)GLP-1分泌的影響；接下來(lái)，將進(jìn)一步研究“玉竹醇提取物”中另一種成分——玉竹黃酮對(duì)甜味受體及GLP-1的作用。

研究表明，甜味受體與AQP、Na+, K+-ATP酶、Ca2+, Mg2+-ATP酶存在關(guān)聯(lián)，AQP的功能主要是是介導(dǎo)水的轉(zhuǎn)運(yùn)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，皮膚中的AQP3表達(dá)與陰虛皮膚干燥存在一定聯(lián)系[30]；本實(shí)驗(yàn)中，陰虛大鼠肺、胃、腎中AQP1、AQP3表達(dá)降低，給予多糖后，AQP1、AQP3表達(dá)升高，而給予醇提取物后，胃、腎AQP3的表達(dá)在模型組的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的玉竹多糖、醇提取物對(duì)AQP1、AQP3表達(dá)也呈現(xiàn)與整體動(dòng)物相似的規(guī)律。研究還發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病等“陰虛”證Ca2+, Mg2+-ATP酶的活性也會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變[31]。本研究中，與模型組比較，多糖組大鼠肝Ca2+, Mg2+-ATP酶活力明顯下降，醇提取物組大鼠肝、腎、紅細(xì)胞膜Ca2+, Mg2+-ATP酶活力明顯上升。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，玉竹多糖與玉竹醇溶性成分對(duì)Ca2+, Mg2+-ATP酶活力的影響也可能存在“相反”效應(yīng)，即玉竹醇溶性成分可在一定程度上“抵消”了玉竹多糖對(duì)Ca2+, Mg2+-ATP酶活性的“抑制效應(yīng)”。以上研究表明，玉竹多糖、玉竹醇溶性成分對(duì)AQP、Ca2+, Mg2+-ATP酶的作用的方向“相反”，這可能也是玉竹“補(bǔ)而不膩”的機(jī)制之一。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，玉竹對(duì)GLP-1、T1R2、T1R3、AQP、Ca2+, Mg2+-ATP酶等陰虛指標(biāo)具有“雙向調(diào)節(jié)”作用；事實(shí)上，玉竹“既能滋陰又能增長(zhǎng)陽(yáng)氣”[32]，這就是玉竹的“雙向調(diào)節(jié)”作用的中醫(yī)表述。雙向調(diào)節(jié)是指當(dāng)機(jī)體處于失衡狀態(tài)時(shí)，采用同一藥物或方劑治療后，既能使機(jī)體從亢進(jìn)狀態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化，亦可使機(jī)體從低下?tīng)顟B(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化[33]。需要注意的是，機(jī)體從“失衡狀態(tài)”到“正常狀態(tài)”的轉(zhuǎn)變，也可能是基于機(jī)體的“自然恢復(fù)性”。本文結(jié)果表明，模型組與給藥組的陰虛指標(biāo)在“數(shù)值”上存在較大的差別。因此推斷，玉竹對(duì)GLP-1、T1R2、T1R3、AQP、Ca2+, Mg2+-ATP酶等陰虛指標(biāo)具有“雙向調(diào)節(jié)”作用，其機(jī)制可能與玉竹同時(shí)含有多糖、醇提取物等“多成分”有關(guān)。

綜上，玉竹多糖通過(guò)上調(diào)甜味受體的表達(dá)，促進(jìn)GLP-1分泌，“逆轉(zhuǎn)”了AQP、Na+, K+-ATP酶等陰虛指標(biāo)，從而發(fā)揮“滋補(bǔ)-滋膩”正反效應(yīng)，而醇提取物則部分抵消多糖對(duì)GLP-1、T1R2、T1R3、AQP、Ca2+, Mg2+-ATP酶等指標(biāo)的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，故玉竹總體上呈現(xiàn)“補(bǔ)而不膩”。由于目前尚無(wú)公認(rèn)的用于治療陰虛證的藥物，且基于“甜味受體”治療陰虛證的藥物缺乏，本研究未設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組。本研究從“成分”出發(fā)，分析比較玉竹中各成分對(duì)“陰虛指標(biāo)”的作用方向及作用強(qiáng)度，從“甜味受體”一個(gè)角度，同時(shí)闡明玉竹“滋補(bǔ)-滋膩-不膩”，即“補(bǔ)而不膩”的作用機(jī)制，為玉竹、補(bǔ)陰藥、甘味藥的功效闡釋提供新思路，豐富并助推了五味理論的傳承與發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Mechanism of “tonifying but not cloying” effect ofin treatment ofdeficiency from perspective of sweet taste receptors

OU YANG-zheng hai, WU Lu, LI Ting, DENG Bi-lian, XIAO Yin, YANG Hua-sheng

Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

To elucidate the mechanism of “tonifying but not cloying” effect ofin treatment ofdeficiency from the perspective of sweet taste receptors.Based on sweet taste receptors, it was determined that the “tonifying” effect oftonics was a reversal ofdeficiency indicators, and that excessive reversal was “cloying”. The model ofdeficiency was prepared by using hot Chinese medicine, and was randomly divided into model group, polysaccharide group, alcoholic extract group and total extract group after the model was successful, the unmodeled rats were also taken as the normal group. “Quantitative” changes ofdeficiency indicators such as body weight, body temperature, food intake, water intake, fecal water content, skin water content, gastric emptying rate, small intestine propulsion rate, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), cholecystokinin (CCK), motilin (MTL), vasoactive intestinal peptide (VIP), Na+, K+-ATPase, Ca2+, Mg2+-ATPase, aquaporin (AQP), taste receptor family 1 member (T1R), α-gustducin were measured. And the cellular model was used to further explore the change pattern of the above indexes.Polysaccharide had a significant “reversal” effect on 17 indicators including water uptake, gastric emptying rate, small intestine propulsion rate, GLP-1, MTL, Ca2+, Mg2+-ATPase, AQP3 and T1R3 (< 0.05), alcoholic extract “conformed” to the pattern of changes indeficiency indicators such as water intake, GLP-1, MTL, Ca2+, Mg2+-ATPase, AQP3 and T1R3 indeficient animals (< 0.05). Compared with polysaccharides, total extract had a significant “back-regulating” effect on gastric emptying rate, small intestine propulsion rate, GLP-1, Na+, K+-ATPase, AQP1, AQP3, T1R3 and otherdeficiency indexes indeficient animals (< 0.05), while total extract also had a significant “back-regulating” effect on cellular GLP-1, AQP3, T1R2 (< 0.05). Total extract also had a significant “back-regulating” effect on GLP-1, AQP3 and T1R2 in cells (< 0.05).The overall effect ofis “tonifying but not cloying” because of its components that exert “opposite” effects on sweet taste receptors and their related indicators.

(Mill.) Druce; polysaccharide; tonifying but not cloying; sweet taste receptor;deficiency; glucagon-like peptide-1

R285.5

A

0253 - 2670(2023)10 - 3179 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.015

2022-11-28

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81960724）；校級(jí)研究生創(chuàng)新專(zhuān)項(xiàng)（JZYC22S66）

歐陽(yáng)征海（1997—），男，碩士研究生。E-mail: 1174118351@qq.com

楊華生（1974—），男，博士，教授，研究方向?yàn)橹兴幹苿┘皞鹘y(tǒng)中藥理論。E-mail: 652477071@qq.com

[責(zé)任編輯 李亞楠]