曲 陽，馬玄靜，李清華，李和林，趙曉晨，孫興華，張 淼，陳 宏

9735例舒血寧注射液安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究

曲 陽1，馬玄靜2，李清華3，李和林4，趙曉晨5，孫興華1，張 淼1，陳 宏6*

1. 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院 臨床研究部，黑龍江 哈爾濱 150001 2. 石家莊高新區(qū)太行社區(qū)衛(wèi)生服務中心 全科醫(yī)療科，河北 石家莊 050000 3. 河北省承德市隆化縣中醫(yī)醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河北 承德 067000 4. 中國中藥協(xié)會 中藥注射劑安全性再評價研究課題組，北京 100101 5. 北京康派星醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司 項目部，北京 100000 6. 黑龍江省中醫(yī)藥科學院（黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院）中醫(yī)臨床研究所，黑龍江 哈爾濱 150036

通過安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究，探索舒血寧注射液在真實世界使用過程中可能存在的不良反應及其影響因素，并發(fā)現(xiàn)未知或罕見的不良反應。采用藥品安全性醫(yī)院集中監(jiān)測方法，觀察2016年8月—2020年10月注冊登記的39家醫(yī)療機構(gòu)所有使用舒血寧注射液9735例患者，用藥期間不良事件/反應發(fā)生情況，采用單因素和多因素方法分析舒血寧注射液藥物不良反應發(fā)生率及其影響因素。9735例患者在使用舒血寧注射液過程中共有256例發(fā)生不良事件，不良事件發(fā)生率為2.63%，其中23例患者發(fā)生的36例次不良反應經(jīng)三級專家判定與舒血寧注射液有關(guān)，舒血寧注射液藥物不良反應發(fā)生率0.236%，總體不良反應發(fā)生率屬于偶見范圍。所有不良反應均為一般不良反應，無嚴重不良反應及非預期不良反應發(fā)生。36例次不良反應按照系統(tǒng)分類依次為全身性疾病及給藥部位各種反應8例次、胃腸系統(tǒng)損傷7例次、各類神經(jīng)系統(tǒng)損害6例次、心血管系統(tǒng)疾病6例次、皮膚及皮下組織類疾病5例次，咳嗽、咳痰、肢體疼痛、靜脈炎各1例次。單因素及多因素Logistic回歸分析，用藥3～5 d和6 d及以上發(fā)生不良反應的風險分別較用藥3 d以下降低86%、99.6%；合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時長、單次注射持續(xù)時間及合并使用川芎嗪類、氨茶堿類注射液對不良反應發(fā)生的影響均有統(tǒng)計學意義（＜0.05），提示為危險因素。舒血寧注射液在臨床使用中不良反應發(fā)生率低，安全性良好，并提示合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時長、單次注射持續(xù)時間及合并使用川芎嗪類、氨茶堿類注射劑時應特別注意安全風險。

舒血寧注射液；中藥注射劑；醫(yī)院集中監(jiān)測；不良反應；安全風險

中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論指導下，應用現(xiàn)代科學技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取的有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液[1-2]。中藥注射劑是我國特有的藥品劑型，生物利用度高、起效快、作用強，在心腦血管、惡性腫瘤等疾病的臨床治療中表現(xiàn)出一定的療效優(yōu)勢[3-4]。特別是在發(fā)生新型冠狀病毒感染疫情以來，多種中藥注射劑被收入國家《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，中藥注射劑對新冠病毒感染的治療價值得到認可。近年來，隨著我國藥品不良反應監(jiān)測技術(shù)和監(jiān)測體系的發(fā)展與完善，藥品不良事件的報告數(shù)量明顯增加，行業(yè)內(nèi)、患者和公眾對中藥注射劑安全性問題的關(guān)注成為近年來的熱點之一[5-6]。從2001年11月—2020年6月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的77期《藥品不良反應信息通報》中有29種中成藥被通報，其中中藥注射劑就有15種[7]。國家藥品監(jiān)督管理局報告指出，2020年全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡收到《藥品不良反應/事件報告表》167.6萬份，其中化學藥和生物制品占84.1%、中藥占13.4%?；瘜W藥不良反應中注射劑占88.1%，中藥中注射劑占7.8%[8]。針對中藥注射劑的安全性進行監(jiān)測和評價，獲得藥品“真實世界”應用情況下的安全性信息，將有助于進一步指導臨床合理用藥，有利于理性看待中藥注射劑臨床應用和不良反應事件，便于制藥企業(yè)采取風險控制措施，使用藥風險最小化。

舒血寧注射液是由石藥銀湖制藥有限公司生產(chǎn)的銀杏葉提取物的滅菌水溶液，主要成分為總黃酮醇苷、銀杏內(nèi)酯，功能主治為擴張血管、改善微循環(huán)，主要用于缺血性心腦血管疾病、腦血管痙攣等[9-12]。一些研究團隊對舒血寧注射液有效性進行研究[13-16]，并探討了其作用機制[17-19]，但舒血寧注射液上市后在廣泛應用下的安全性尚缺乏研究數(shù)據(jù)支撐。為集中監(jiān)測舒血寧注射液上市后臨床大規(guī)模人群使用時的不良反應發(fā)生率及不良反應表現(xiàn)特征，綜合評價其安全性，本研究收集了39家醫(yī)療機構(gòu)使用舒血寧注射液9735例患者的臨床資料，通過巢式病例對照研究，探索舒血寧注射液不良反應的發(fā)生特征，分析其臨床使用安全性的影響因素，進而指導臨床合理用藥，為進一步研究舒血寧注射液的安全性提供參考依據(jù)，為其臨床合理處方提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 監(jiān)測方法

采用多中心、大樣本、醫(yī)院集中監(jiān)測的方式。

1.2 監(jiān)測機構(gòu)

全國共設39家監(jiān)測機構(gòu)，其中黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院為組長單位，承德市隆化縣中醫(yī)院、哈爾濱市道里區(qū)太平人民醫(yī)院、臨沂市費縣人民醫(yī)院、昆明仁華醫(yī)院、保定市蘭池區(qū)蘭園社區(qū)衛(wèi)生服務站、哈爾濱市道外區(qū)巨源衛(wèi)生院、哈爾濱市道外區(qū)民主鄉(xiāng)衛(wèi)生院、蘭西縣平山鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院等機構(gòu)共同參與本次安全性醫(yī)院集中監(jiān)測。

1.3 監(jiān)測對象

監(jiān)測對象為2016年8月—2020年10月在39家監(jiān)測機構(gòu)使用舒血寧注射液的所有患者。

1.4 樣本量

根據(jù)國際通用“三例原則”[20]分步實施，本次監(jiān)測樣本量為10 000例。

1.5 監(jiān)測周期

監(jiān)測每例患者從開始用藥至用藥結(jié)束的全過程，即用藥期間全程觀察。

1.6 監(jiān)測形式和內(nèi)容

本研究監(jiān)測的形式分為2種，一是由臨床醫(yī)師觀察并由臨床醫(yī)師填寫監(jiān)測表；二是由臨床醫(yī)師觀察，繼而將觀察結(jié)果上報藥師，由藥師填寫監(jiān)測表。監(jiān)測表分為A、B表。A表包括一般信息、診斷信息、用藥信息、聯(lián)合用藥信息，每個病例均需填寫；B表是不良事件相關(guān)信息，由發(fā)生不良事件的患者填寫。A、B表具體內(nèi)容包括①一般信息：性別、年齡、生命體征、個人過敏史、家族過敏史等；②診斷信息：西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、合并疾??；③用藥信息：舒血寧注射液的使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶媒、溶媒用量、注射室溫、配液放置時間、注射持續(xù)時間、滴速：④聯(lián)合用藥信息：合并用藥名稱，注射前、注射期間及注射后使用的注射劑名稱，注射前后是否沖管及更換輸液器：⑤不良反應/ 事件信息：不良反應/事件名稱、發(fā)生時間、癥狀/體征、臨床檢驗，不良反應/事件結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、預后，懷疑藥品、溶媒、輸液器、合并用藥品的名稱及其批準文號、通用名、生產(chǎn)廠家、批號、用法用量、室溫等，關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果等。

1.7 質(zhì)量控制

質(zhì)量控制主要從以下7個方面實施：監(jiān)測中心、監(jiān)測人員、監(jiān)測進度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質(zhì)量管理。其中，原始文件和電子數(shù)據(jù)是質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。原始文件方面，主要是防止漏報病例及監(jiān)測表的填寫質(zhì)量檢查。通過調(diào)取醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)中研究時間范圍內(nèi)使用舒血寧的病例數(shù)，與實際登記例數(shù)進行對照，檢查是否有漏報情況。原始文件質(zhì)量方面，通過與原始病歷進行溯源檢查，要求具備規(guī)范性、及時性、準確性、真實性。電子數(shù)據(jù)要求與紙質(zhì)監(jiān)測表內(nèi)容一致。

1.8 數(shù)據(jù)管理

本研究的數(shù)據(jù)采集工具是監(jiān)測表，并建立專有網(wǎng)絡平臺數(shù)據(jù)庫。采用獨立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入的形式，并由計算機執(zhí)行差異校驗功能，解決錄入間的不一致。數(shù)據(jù)的現(xiàn)場核查主要指核對源數(shù)據(jù)（住院病歷）與監(jiān)測表或電子數(shù)據(jù)的一致性。在收集數(shù)據(jù)結(jié)束之后，對所有數(shù)據(jù)進行整體核查與清理，包括清除重復數(shù)據(jù)、修改錯誤數(shù)據(jù)和疾病或藥物名稱不標準的數(shù)據(jù)，繼而鎖定數(shù)據(jù)庫，用于統(tǒng)計分析。

1.9 不良反應因果關(guān)系判定

按照國家藥品不良反應監(jiān)測中心2011年公布的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部第81號令），不良事件的判定采用三級判定方式：一級判定由主管醫(yī)生判斷；二級判定在一級判定結(jié)果存在異議時，由監(jiān)測單位專家委員會對一級判定的結(jié)果進行復核；三級判定除一級判定結(jié)果和二級判定結(jié)果為“可能無關(guān)”的不良事件外，其余不良事件由課題組不良反應判定專家委員會進行判定。采用6級不良事件關(guān)聯(lián)性評價對不良事件與舒血寧注射液的關(guān)聯(lián)性進行評價，包括肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價。

1.10 數(shù)據(jù)標準化

參照西醫(yī)ICD-10疾病分類對西醫(yī)診斷進行規(guī)范化；參照《中華人民共和國國家標準—中醫(yī)病證分類與代碼》（GB/T15657-1995）[4]對中醫(yī)診斷標準化；采用ATC編碼對藥品名稱進行標準化；采用MedDAR（24.0版本）對不良反應/事件名稱及所屬系統(tǒng)進行標準化。

1.11 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)測完成情況及患者人口學特征

39家醫(yī)療機構(gòu)共監(jiān)測使用舒血寧注射液的患者9735例，其中男性4346例，占比44.64%，女性5389例，占比55.36%?；颊咂骄挲g（63.72±10.88）歲。

2.2 舒血寧注射液使用情況

監(jiān)測的9735例首次使用舒血寧注射液患者比例和非首次使用的基本相當，分別為49.92%和50.08%，平均用藥時間（7.02±3.19）d。從用法用量來看，基本上都是每天連續(xù)給藥，選擇的溶媒主要是5%葡萄糖（69.46%）或0.9%生理鹽水（29.58%）。單次給藥劑量絕大多數(shù)在15或20 mL（89.73%），其次是10 mL（7.64%），其他單次給藥劑量很少。每次靜滴時間平均（1.18±0.44）h。見表1。

表1 被監(jiān)測患者治療期間舒血寧注射液的使用情況

2.3 不良事件和不良反應發(fā)生率

本次監(jiān)測的9735例患者中，共有256例發(fā)生不良事件，不良事件發(fā)生率為2.63%。其中23例共36例次不良事件與舒血寧注射液使用有關(guān)，舒血寧注射液藥物不良反應發(fā)生率為0.236%。所有不良反應均為已知的一般不良反應，未發(fā)現(xiàn)新的或嚴重不良反應。721例單獨使用舒血寧注射液的患者中，發(fā)生不良事件的患者24例，不良事件發(fā)生率為3.33%，未見相關(guān)不良反應。

2.4 不良反應表現(xiàn)及系統(tǒng)分類

23例患者共發(fā)生36例次不良反應，不良反應表現(xiàn)涉及心血管、神經(jīng)、肌肉骨骼及結(jié)締組織、損傷、中毒及操作并發(fā)癥、呼吸、皮膚及皮下組織、全身性反應及給藥部位、胃腸系統(tǒng)等。不良反應表現(xiàn)及分類見表2。

2.5 不良反應類型、發(fā)生時間及轉(zhuǎn)歸

根據(jù)不良反應分型，36例次不良反應中屬于A型反應9例次（包括頭暈、皮膚潮紅各2例次，靜脈炎、皮疹、惡心、胸部不適、嘔吐各1例次），B型反應17例次（包括瘙癢癥、皮疹、心悸、頭暈各2例次，胸部不適、腹脹、咳痰、咳嗽、肢體疼痛、頭痛、腫脹、惡心、嘔吐各1例次），C型反應10例次（包括心悸3例次、胸部不適2例次，惡心、干嘔、寒戰(zhàn)、頭暈、心悸、血壓升高各1例次）。其中判定為肯定有關(guān)3例次，很可能有關(guān)17例次，可能有關(guān)15例次，無法判定1例次。36例次不良反應發(fā)生時間均在24 h內(nèi)，其中主要在使用舒血寧注射液0.5～24 h發(fā)生（表3）。所有患者不良反應均痊愈和好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)后遺癥和死亡。

2.6 不良反應人群特點及用藥特征

2.6.1 年齡和性別 23例不良反應患者中，男性10例，女性13例；平均年齡63.14歲，60歲以上患者15例，60歲以下患者8例。

2.6.2 西醫(yī)診斷和合并疾病 23例不良反應患者用藥適應證主要是心腦血管疾病，包括腦血管病后遺癥（3例）、腦梗死（1例）、腦血管痙攣（5例）、隱匿性冠心?。?例）、心律失常冠心?。?例）、心絞痛（4例）及腦神經(jīng)衰弱、腦萎縮、頸椎病可能、3級極高危高血壓、頭顱多發(fā)性腦梗死、腦供血不足（各1例）。有18例患者合并有除第一疾病診斷以外的其他疾病診斷，主要是高血壓、冠心病和糖尿病。

2.6.3 中醫(yī)診斷 不良反應患者中9例患者有中醫(yī)診斷，分別是胸痹4例、中風2例、頭暈頭痛3例。2.6.4 既往不良反應史 23例不良反應患者中，僅3例患者有既往不良反應史，包括皮疹2例，瘙癢1例。

2.6.5 舒血寧注射液用藥特征及合并用藥 23例不良反應患者使用舒血寧注射液均采用靜脈滴注的方式，其中21例為首次使用；單次給藥劑量以20 mL為主（14例），15 mL 6例，25 mL 2例，5 mL 1例；溶媒方面，18例使用5%葡萄糖，5例使用0.5%生理鹽水；配液后放置時間在10 min以內(nèi)11例，10～30 min 3例，30 min以上9例。23例不良反應患者均合并使用其他注射液，其中有3例同時注射，合并使用其他注射劑情況見表4。

表2 不良反應系統(tǒng)分類及表現(xiàn)

表3 不良反應發(fā)生時間分布

2.6.6 出現(xiàn)不良反應距離最近一次用藥時間 23例不良反應中，11例發(fā)生在舒血寧注射液靜脈點滴過程中，11例發(fā)生在舒血寧注射液靜滴結(jié)束后使用其他注射液靜滴過程中，1例無法確定和舒血寧注射液使用時間的關(guān)系。

表4 不良反應患者合并使用其他注射劑情況

2.6.7 不良反應轉(zhuǎn)歸處理 36例次不良反應中，原劑量繼續(xù)使用的有7例次（19.44%），完全停用的有29例次（80.56%）。采取對癥處理的21例次（58.33%），不良反應最終轉(zhuǎn)歸痊愈的19例次（52.78%），好轉(zhuǎn)17例次（47.22%），未出現(xiàn)后遺癥和死亡。所有不良反應對原患疾病的影響均不明顯。

2.7 舒血寧注射液不良反應影響因素分析

對患者的基本信息包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、就診醫(yī)院信息、既往病史、既往過敏信息、合并疾病等信息進行單因素分析，最終得出≤0.20的影響因素有（1）人口學信息：體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)分級、既往是否有不良反應、既往不良反應表現(xiàn)為皮疹或瘙癢；（2）本次使用舒血寧注射液原因：西醫(yī)診斷腦栓塞、中醫(yī)診斷眩暈；（3）合并疾?。侯i椎病、支氣管炎、腦血管供血不足、高原性心臟病、高同型半胱氨酸血癥；（4）舒血寧注射液的使用情況：首次使用舒血寧注射液、用藥天數(shù)、單次注射持續(xù)時間、配液間隔時間、單次給藥劑量、是否推薦劑量、是否推薦溶媒劑量、給藥濃度；（5）是否有順序合并使用其他注射液：合并其他注射液；（6）順序合并使用注射液類型：合并活血祛瘀劑；（7）合并使用藥物：天麻素注射劑、血塞通注射劑、川芎嗪注射劑、氨茶堿注射劑。為探索影響舒血寧注射液藥物不良反應的影響因素，選擇患者人口統(tǒng)計學特征、既往不良反應表現(xiàn)、適應證、合并疾病、舒血寧注射液使用情況、合并使用注射液等相關(guān)變量為自變量，以患者是否發(fā)生不良反應為因變量建立Logistic逐步回歸模型（模型自變量進入水準0.1，剔除水準0.2），模型變量及其編碼見表5。逐步回歸多因素分析結(jié)果顯示，合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時間、單次注射持續(xù)時間及使用舒血寧注射液時合并使用川芎嗪類注射液、氨茶堿類注射液對不良反應發(fā)生的影響均有統(tǒng)計學意義，提示為危險因素?；貧w結(jié)果見表6。

表5 Logistic回歸納入變量及其編碼

表6 Logistic回歸分析結(jié)果

*模型擬合信息：赤池信息準則（AIC）＝195.275、2＝88.683 1，＜0.000 1

*model fitting information: akaike information criterion (AIC) = 195.275,2= 88.683 1,< 0.000 1

3 討論

近年來，中藥注射劑不良反應的相關(guān)報道引起社會的廣泛關(guān)注，其適應證相對寬泛，臨床應用常把控不嚴，對于辨證還是辨病給藥，臨床存在較大爭議，且伴隨中藥注射劑臨床使用率的提高，其不良反應發(fā)生率也明顯升高，其安全性遭到社會質(zhì)疑[21-22]。因此，中藥注射劑臨床合理應用的監(jiān)管尤為重要，提高臨床用藥合理性、保障患者安全、完善中藥注射劑用藥安全性監(jiān)測體系、提高臨床中藥注射劑的規(guī)范使用率是當今需要考慮的臨床實際問題[23-24]。

本次監(jiān)測的9735例患者中，共256例患者發(fā)生不良事件，不良事件發(fā)生率為2.63%；共23例患者發(fā)生不良反應36例次，均為已知的一般不良反應，不良反應發(fā)生率為0.236%，屬于偶見不良反應，且均發(fā)生在合并順序使用其他注射液的人群中，無嚴重不良反應及非預期不良反應發(fā)生，說明舒血寧注射液的安全性良好。與吳婷婷[25]研究結(jié)果不同，其研究中嚴重不良反應發(fā)生率為2.4%，但由于其納入患者較少（208例），考慮主要受到個體因素影響，仍需進一步論證。監(jiān)測中涉及最多的系統(tǒng)為全身性疾病及給藥部位各種反應發(fā)生8例次，包括胸部不適、皮膚潮紅、腫脹、寒戰(zhàn)；其次，胃腸系統(tǒng)損傷7例次，包括惡心、腹脹、嘔吐、干嘔；各類神經(jīng)系統(tǒng)損害6例次，包括頭痛、頭暈；心血管系統(tǒng)6例次，分別為心悸、血壓升高；皮膚及皮下組織類疾病5例次，包括皮疹、瘙癢癥；另外，咳嗽、咳痰、肢體疼痛、靜脈炎各1例次。主要在使用舒血寧注射液0.5～24 h發(fā)生。這與姜俊杰等[26]研究結(jié)果有一定差異，其研究報道中使用舒血寧注射液2 h時不良反應發(fā)生率較高，時間范圍更小，考慮可能與本研究不良反應時間取值范圍有關(guān)，仍待后續(xù)研究進一步論證。本研究提示舒血寧注射液誘發(fā)的不良反應出現(xiàn)時間較快，臨床使用時需要醫(yī)護人員做好用藥30 min至24 h的觀察。本次監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，皮膚及皮下組織類損傷均發(fā)生于舒血寧注射液靜注過程，多持續(xù)0.5～1 h；全身性疾病及給藥部位各種反應多發(fā)生于注射結(jié)束后的2 h內(nèi)；胃腸系統(tǒng)損傷多發(fā)生在舒血寧注射液靜注結(jié)束后的2～3 h。所有不良反應對原患疾病的影響均不明顯，且轉(zhuǎn)歸為痊愈和好轉(zhuǎn)。說明書提示需著重關(guān)注出血風險及加強肝功能監(jiān)測，但本次監(jiān)測中未收集到相關(guān)的不良反應，可能與樣本量較少有關(guān)。

通過單因素及多因素Logistic回歸提示，用藥3～5 d和6 d及以上發(fā)生不良反應的風險分別較用藥3 d以下降低86%、99.6%；考慮在23例不良反應患者中，11例（45.8%）只接受1 d治療，3例（12.5%）接受2 d治療，4例（16.6%）接受4 d治療，1例（4.1%）接受6 d治療。用藥時長越長發(fā)生不良反應的風險越低，可能與治療過程中部分受試者因出現(xiàn)不良反應而停止接受治療有關(guān)。本研究無法獲得用藥時長的相關(guān)結(jié)論。根據(jù)結(jié)果中多因素分析提示，合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時長、單次注射持續(xù)時間及使用舒血寧時合并使用川芎嗪類注射液、氨茶堿類注射液為不良反應發(fā)生的危險因素。可能與合并高同型半胱氨酸血癥的患者發(fā)生心腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、慢性腎臟疾病、骨質(zhì)疏松癥、不良妊娠的概率更高有關(guān)，尤其對于老年人群來說，其身體對于疾病耐受力更低，合并糖尿病、腎病等基礎(chǔ)疾病會增加不良反應的發(fā)生風險[27-28]；既往使用過舒血寧注射液的患者若發(fā)生不良反應，可能不會二次使用，這也是為何首次使用舒血寧注射液可能不良反應發(fā)生風險更高的原因，首次用藥更應嚴格控制輸注速度和用藥指征，加強監(jiān)護[29]；單次注射持續(xù)時間越短，顯示安全性風險越高，但既往研究中未見相關(guān)報道，其作用機制尚不明確，有待后續(xù)進一步證實；合并使用川芎嗪類、氨茶堿類注射液不排除藥物間相互作用產(chǎn)生的不良反應，既往研究中也曾提出舒血寧注射液與氨茶堿類藥物存在配伍禁忌[30]，但合并川芎嗪類、氨茶堿類注射液不良反應發(fā)生的作用機制并不明確?？傮w分析結(jié)果與舒血寧注射液說明書注意事項一致，但本研究不良反應數(shù)量較少，仍需進一步驗證。

根據(jù)上述分析結(jié)果制定相關(guān)風險管理措施，如加強對臨床醫(yī)護合理用藥方面的培訓，規(guī)范記錄患者合并疾病信息，對合并糖尿病、腎病等基礎(chǔ)疾病人群進行限定，使用藥風險降到最小，保證臨床用藥安全。

本研究按照多階段抽樣選擇樣本醫(yī)療機構(gòu)，采用全院監(jiān)測方法，樣本人群有很好的代表性，且隨訪周期足以觀察不良反應的全部轉(zhuǎn)歸過程，對風險管控措施的完善具有指導意義。對舒血寧注射液不良反應的相關(guān)危險因素進行分析，進一步明確使用風險，指導臨床應用。但由于各種原因，本研究存在一定局限性：首先真實世界數(shù)據(jù)質(zhì)量控制較難，可能存在患者不良反應漏報情況，或由于研究者水平有限，影響結(jié)果準確性，故臨床診療規(guī)范性記錄尤為重要；其次，一級醫(yī)院納入患者比例較高或住院患者比例較高，都可能導致研究結(jié)果的偏倚；最后，由于安全性較好，未觀察到嚴重不良反應，沒有進行巢式病例-對照研究，后續(xù)可以開展更大樣本量研究。

通過本次集中監(jiān)測證實舒血寧注射液在臨床使用中不良反應少，不良反應發(fā)生率低，安全性良好，并提示合并高同型半胱氨酸血癥、首次使用舒血寧注射液、用藥時長、單次注射持續(xù)時間及合并使用川芎嗪類、氨茶堿類注射液時應特別注意使用風險。

參研中心：黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院、保定市蘭池區(qū)蘭園社區(qū)衛(wèi)生服務站、保定市淶源縣白石山鎮(zhèn)衛(wèi)生院、保定市淶源縣南馬莊衛(wèi)生院、保定市淶源縣南屯鄉(xiāng)衛(wèi)生院、承德市隆化縣中醫(yī)院、哈爾濱市道里區(qū)太平人民醫(yī)院、哈爾濱市道里區(qū)新農(nóng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、哈爾濱市道外區(qū)巨源衛(wèi)生院、哈爾濱市道外區(qū)民主鄉(xiāng)衛(wèi)生院、哈爾濱市道外區(qū)團結(jié)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、哈爾濱市木蘭鎮(zhèn)衛(wèi)生院、哈爾濱市南崗區(qū)紅旗滿族鄉(xiāng)衛(wèi)生院、哈爾濱市南崗區(qū)王崗鎮(zhèn)衛(wèi)生院、哈爾濱市松北區(qū)萬寶鎮(zhèn)衛(wèi)生院、河津市城區(qū)社區(qū)服務中心、河津小梁鄉(xiāng)衛(wèi)生院、槐中路社區(qū)衛(wèi)生服務站、昆明仁華醫(yī)院、蘭西縣平山鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院、臨沂市費縣人民醫(yī)院、石家莊高新區(qū)宋營鎮(zhèn)衛(wèi)生院、石家莊市長安區(qū)桃園社區(qū)衛(wèi)生服務中心、辛集市王口鎮(zhèn)衛(wèi)生院、新絳縣店頭鄉(xiāng)衛(wèi)生院、新絳縣橫橋鎮(zhèn)衛(wèi)生院、新絳縣柳泉鄉(xiāng)衛(wèi)生院、宣威云峰醫(yī)院、云南省開遠工人醫(yī)院、運城市鹽湖區(qū)大渠衛(wèi)生服務院、運城市鹽湖區(qū)南城社區(qū)服務中心內(nèi)西姚分中心、運城市鹽湖區(qū)西城辦事處社區(qū)衛(wèi)生服務中心、運城市鹽湖區(qū)席張鄉(xiāng)衛(wèi)生院、運城市鹽湖區(qū)泓芝驛衛(wèi)生院、運城市稷山縣蔡村鄉(xiāng)衛(wèi)生院、棗莊市永安鎮(zhèn)衛(wèi)生院、淶源縣王安鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院、滕州市西崗中心衛(wèi)生院、稷山縣太陽鄉(xiāng)衛(wèi)生院、稷山縣稷峰鎮(zhèn)衛(wèi)生院管村分院。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Intensive hospital monitoring study on safety of 9735 cases of Shuxuening Injection

QU Yang1, MA Xuan-jing2, LI Qing-hua3, LI He-lin4, ZHAO Xiao-chen5, SUN Xing-hua1, ZHANG Miao1, CHEN Hong6

1. Department of Clinical Research, the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang Traditional Chinese Medicine University, Harbin 150001, China 2. Department of General Practice, Taihang Community Health Service Center, High-tech Zone, Shijiazhuang 050000, China 3. Department of Cardiovascular Medicine, Chengde Longhua Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chengde 067000, China 4. Research Group of Chinese Medicine Injection Safety Reevaluation of China Association of Chinese Materia Medica, Beijing 100101, China 5. Project Department, Beijing Kangpaixing Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd., Beijing 100000, China 6. Institute of Clinical Chinese Medicine, Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine (Heilongjiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150036, China

To explore the possible adverse reactions and influencing factors of Shuxuening Injection (舒血寧注射液) in the real world, and to find unknown or rare adverse reactions through safety hospital centralized monitoring study.From August 2016 to October 2020, 9735 patients who used Shuxuening Injection in 39 medical institutions were registered by hospital centralized monitoring method of drug safety. Adverse events/reactions during medication were observed and recorded. Univariate and multivariate methods were used to analyze the incidence and influencing factors of adverse drug reactions in Shuxuening Injection.A total of 256 adverse events occurred in 9735 patients during the use of Shuxuening Injection, and the incidence of adverse events was 2.63%. Among them, 36 adverse events occurred in 23 patients were judged to be related to Shuxuening Injection by third-level experts, and the incidence of adverse drug reactions of Shuxuening Injection was 0.236%. The overall incidence of adverse reactions was in the occasional range. All ADRs were general adverse reactions, and no serious adverse reactions and unexpected adverse reactions occurred. According to the systematic analysis, the 36 adverse reactions were systemic diseases and various reactions at the administration site (eight cases), gastrointestinal system injury (seven cases), nervous system damage (six cases), cardiovascular system diseases (six cases), skin and subcutaneous tissue diseases (five cases), cough, expectoration, limb pain, and phlebitis (one case each). Univariate and multivariate logistic regression analysis showed that the risk of adverse reactions for 3—5 d and more than 6 d were reduced by 86% and 99.6%, respectively, compared with those for less than 3 d. The effects of combined hyperhomocysteinemia, first use of Shuxuening Injection, duration of medication, duration of single injection, combined use of Ligustrazine and Aminophylline injections on the occurrence of adverse reactions were statistically significant (< 0.05), suggesting that they were risk factors.Shuxuening Injection has few adverse reactions, low incidence of adverse reactions and good safety in clinical use. It is suggested that special attention should be paid to the risk of combined hyperhomocysteinemia, first use of Shuxuening Injection, duration of medication, duration of single injection, combined use of Ligustrazine and Aminophylline injections.

Shuxuening Injection; traditional Chinese medicine injection; hospital centralized monitoring; adverse reaction; safety risk

R285.64

A

0253 - 2670(2023)10 - 3253 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.022

2022-11-23

科技部科技重大專項—示范性新藥臨床評價技術(shù)平臺建設（2018ZX09734-002-004）；黑龍江中醫(yī)藥大學中藥臨床療效與安全性評價工程中心資助項目（2017SEC01）

曲 陽，碩士，主治醫(yī)師，研究方向為中醫(yī)藥治療心腦血管疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail: 328681236@qq.com

陳 宏，博士，主任醫(yī)師，從事中醫(yī)臨床與中藥臨床藥理學研究。E-mail: zyykxych@163.com

[責任編輯 潘明佳]