張雪，馮青青，趙文飛，趙文文，井文君，趙麗麗，魏紅梅*

1青島大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，山東青島 266000；2青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院，青島市腫瘤醫(yī)院 腫瘤科，山東青島 266000；3青島市中醫(yī)醫(yī)院（市海慈醫(yī)院），青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院 腫瘤科，山東青島266042

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其病理類型中，腺癌約占38.5%，且發(fā)病率呈上升趨勢，ⅢB 期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的5 年生存率僅為26%[1，2]。基于PACIFIC 研究結(jié)果[3]，目前同步放化療序貫度伐利尤單抗為敏感基因陰性不可切除局部晚期NSCLC 一線標(biāo)準(zhǔn)治療。隨著靶向治療研究的不斷深入，抗血管生成、免疫檢查點抑制劑，以及放化療多元化的聯(lián)合在不可切除晚期NSCLC 中獲得了陽性結(jié)果[4]。

一項免疫聯(lián)合抗血管生成的Ⅲ期臨床試驗IMpower150 研究表明[4]，無論患者細胞程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PDL1）表達狀態(tài)如何，靶向聯(lián)合抗血管生成治療可顯著改善轉(zhuǎn)移性非鱗狀常見敏感基因陰性NSCLC 患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。2022 年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大會報道了一項評估3 天持續(xù)泵注重組人血管內(nèi)皮抑素+程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）單抗+化療一線治療常見敏感基因突變的晚期NSCLC 安全性及有效性的ENPOWER 臨床研究[5]，結(jié)果顯示重組人血管內(nèi)皮抑素+PD-1 單抗+化療組獲得了比重組人血管內(nèi)皮抑素+化療組更高的客觀緩解率（overall response rate，ORR）（53% vs 39%），且在階段性研究的安全性數(shù)據(jù)中并未發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素使血壓異常升高及增加血栓等風(fēng)險，該研究目前仍在進行中。

青島市中心醫(yī)院收治1 例ⅢB 期（頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）肺腺癌患者，為常見敏感基因突變陰性，PDL1 陰性，TP53 基因突變、毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥突變蛋白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）異?；颊??？紤]到患者治療的依從性、安全性及藥物的特點：重組人血管內(nèi)皮抑素在老年人中安全性好且毒副作用??；恩沃利單抗通過皮下注射給藥，大大提高患者依從性，且有研究表明該藥的肺炎發(fā)生率較PD-1 單抗明顯降低。經(jīng)過多學(xué)科討論，給予了重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合恩沃利單抗一線治療。隨訪至2022 年12 月，PFS 達12 月余，安全性好。本文對其相關(guān)臨床資料進行分析，探討其診治思路，以期為未來該類患者的診療提供借鑒。

1 病例資料

患者男，73 歲，既往有腹主動脈瘤支架置入術(shù)、肺氣腫、心動過緩病史；吸煙指數(shù)900（＞400 為肺癌高危人群），2021 年6 月戒煙；無腫瘤家族病史。該患者于2020 年12 月26 日因腹主動脈瘤腔內(nèi)修復(fù)術(shù)后復(fù)查CT 發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)（最大者約16 mm×8 mm）（圖1），患者未行進一步檢查及治療。2021 年6 月患者觸及右頸部無痛性結(jié)節(jié)，于2021 年6 月24 日在本院行CT 檢查，發(fā)現(xiàn)右肺上葉結(jié)節(jié)增大（18 mm×13 mm），考慮惡性，縱隔內(nèi)右側(cè)鎖骨上區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。在CT 引導(dǎo)下行右肺結(jié)節(jié)穿刺活檢術(shù)，病理診斷為ⅢB 期腺癌。2021 年6 月30 日行PET/CT 檢查發(fā)現(xiàn)右肺上葉尖段高代謝結(jié)節(jié)，符合肺癌并右鎖骨上、右側(cè)頸部、縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖2）。2021 年7月1 日通過下一代測序技術(shù)（next-generation sequencingtechnology，NGS）未檢測到肺癌相關(guān)常見敏感基因突變：微衛(wèi)星穩(wěn)定，低腫瘤突變負(fù)荷（tumormutational burden-low，TMB-L），TP53、ATM 基因突變；免疫組化：PD-L1 檢測腫瘤細胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportionscore，TPS）<1%（羅氏SP263）?；颊呒覍僦委熞缽男圆睿芙^放化療等手段，自行院外服用中藥治療，具體不詳。自行服藥期間復(fù)查兩次CT，2021 年8 月29 日根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1，RECIST 1.1）評價療效為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）（18mm×13 mm）。2021 年12 月22 日行CT 檢查評估為病情進展（progressive disease，PD）（25 mm×19 mm）（圖3），遂于本院就診。入院診斷：右肺腺癌（T1N3M0 ⅢB 期），右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肺氣腫，腹主動脈瘤術(shù)后。

圖1 2020年12月26 日胸部CT 檢查結(jié)果

圖2 2021 年6月30日PET/CT 檢查結(jié)果

圖3 2021年12月22 日胸部CT 檢查結(jié)果

經(jīng)過多學(xué)科會診討論，結(jié)合2021 中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）最新指南，暫定方案為同步放化療或序貫放化療，后續(xù)酌情免疫維持治療。因患者拒絕放化療，最終決定予以免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療。2021 年12 月29 日起予以恩沃利單抗150 mg q1 w皮下注射12 次，聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素210 mg持續(xù)靜脈泵注72 h 方案治療3 周期。2022 年3 月25 日復(fù)查CT，評價療效為疾病部分緩解（partial response，PR）（16 mm×12 mm）（圖4）。后原方案繼續(xù)治療，2022 年7 月5 日復(fù)查CT 評價為SD（14 mm×10 mm）。治療期間，根據(jù)CSCO 毒性管理指南、通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0，CTCAE V5.0）等，關(guān)注藥物的心肺及甲狀腺功能等不良反應(yīng)的發(fā)生，該患者美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況（performance score，PS）評分為0 分，未出現(xiàn)心慌、胸悶等反應(yīng)，定期評估心臟功能、甲狀腺功能等，均在正常范圍內(nèi)，未出現(xiàn)肺炎、腹瀉等免疫相關(guān)副作用，目前該患者應(yīng)用此方案維持治療中。

圖4 2022年3月25 日胸部CT 檢查結(jié)果

2 討論

該患者治療依從性差，且有腹主動脈瘤支架術(shù)后、肺氣腫等基礎(chǔ)疾病，基于上述臨床研究結(jié)果及藥物特點，予以重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合恩沃利單抗治療，目前病情部分緩解，PFS 達12 月余。安全性方面，肺氣腫無變化、甲狀腺功能、心功能等正常。該患者的常見免疫檢查點療效預(yù)測因子不典型，但療效較好。首先考慮腫瘤的異質(zhì)性，但患者無常見敏感基因突變，同時分子檢測發(fā)現(xiàn)TP53、ATM 基因突變，上述因素為免疫檢查點抑制劑治療的敏感因素，但作為其療效預(yù)測證據(jù)級別低。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是由腫瘤細胞、抑制性免疫細胞如調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory cells，Tregs）、髓源性抑制性細胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）等共同構(gòu)成的有利于腫瘤細胞生長、增殖的動態(tài)生態(tài)系統(tǒng)[6-8]，可誘導(dǎo)血管生成和逃避免疫反應(yīng)。腫瘤脈管系統(tǒng)是TME的關(guān)鍵組成部分，可以影響腫瘤行為和治療反應(yīng)[9]。打破TME 的關(guān)鍵是抑制腫瘤血管的生成并阻斷腫瘤免疫逃逸相關(guān)信號通路，誘導(dǎo)有效的免疫反應(yīng)[8]。其一，抗血管生成可以降低腫瘤微血管密度，使血管正常化，改善血液灌注及乏氧環(huán)境，從而解除缺氧對抗腫瘤T 細胞免疫反應(yīng)的抑制作用，并增強免疫效應(yīng)細胞向腫瘤組織的聚集作用[10]；其二，Tregs、MDSCs 可抑制免疫細胞的抗腫瘤作用，且其數(shù)量多少與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達水平呈正相關(guān)，通過靶向抗血管生成可下調(diào)Tregs、MDSCs，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T 細胞抗腫瘤活性及增強免疫反應(yīng)[11]；其三，VEGF 信號通路可以抑制樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）的成熟，靶向VEGF 及其通路相關(guān)小分子可活化DCs，促進腫瘤抗原提呈，促進免疫反應(yīng)[12]。基于以上理論，抗腫瘤血管生成聯(lián)合免疫檢查點抑制劑具有協(xié)同作用。

重組人血管內(nèi)皮抑素是一個泛靶點的抗血管生成藥物，由我國自主研發(fā)并首先在國內(nèi)上市。它通過下調(diào)VEGF 和VEGF 受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的表達來抑制血管生成并阻斷VEGF-C 信號傳導(dǎo)以抑制腫瘤淋巴管生成，從而抑制腫瘤生長[13]。此外，它可下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、基質(zhì)金屬蛋白 酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和 整合素家族，改善乏氧TME 和恢復(fù)血管正?；?，并有助于腫瘤內(nèi)藥物和氧氣遞送[14]，還可以將抑制性的免疫微環(huán)境改善為促進性的免疫微環(huán)境[15]。多項研究顯示了重組人血管內(nèi)皮抑素良好的抗腫瘤療效及安全性[16]。Chen Q等[17]進行的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉西他濱較單藥吉西他濱對老年晚期NSCLC 患者具有更好的疾病控制率（disease control rate，DCR）（75.8% vs 57.9%，P<0.05）及較高的安全性。目前國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)重組人血管內(nèi)皮抑素用于Ⅲ期及以上的NSCLC 的治療?；谂R床前研究，重組人血管內(nèi)皮抑素持續(xù)給藥的療效優(yōu)于相同劑量的短程靜脈給藥，其給藥方式也在不斷地優(yōu)化：由傳統(tǒng)的14 日療法（7.5 mg·m-2）到7日療法（15 mg·m-2），再到目前的3 日療法（210 mg 持續(xù)靜脈泵注72 h），產(chǎn)生持續(xù)恒定的治療效果，提高藥物有效率的同時也提高了患者的依從性[18]。

恩沃利單抗是我國首個獲批的國產(chǎn)PD-L1 抑制劑，同時也是全球首個皮下注射的PD-L1 抑制劑[19]。該藥是人源化駱駝衍生的缺乏免疫球蛋白輕鏈的單鏈結(jié)構(gòu)域抗體，比全單克隆抗體更易溶解，更容易穿透組織，從而實現(xiàn)皮下注射給藥，提高患者治療的依從性[20]。一項Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)[20]，恩沃利單抗在治療錯配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定癌癥方面具有與全PD-1/PD-L1 單克隆抗體相似的療效及可接受的安全性。一項納入5038 例患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)[21]，使用PD-L1 抑制劑發(fā)生任何級別肺炎的概率均較PD-1 抑制劑低，安全性更好。

本文報道的患者重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合恩沃利單抗療效顯著，PD-L1 TPS<1%，進一步探討該患者免疫療效是否與TP53、ATM 基因突變相關(guān)，該基因是否為免疫治療的潛在預(yù)測因素。TP53 為抑癌基因，Mogi A等[22]綜述了NSCLC 中TP53 基因突變的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)在生物學(xué)行為上TP53 基因突變是預(yù)后較差的重要因素，提示腫瘤更具侵襲性，生存期更短；在治療上，相關(guān)研究表明TP53 基因突變顯示出了患者對化療和放療有相對更強的抵抗。Dong ZY等[23]發(fā)現(xiàn)TP53 基因突變顯著增加了PDL1 的表達、T 細胞浸潤和腫瘤免疫原性，TP53 基因突變是抗PD-1/PD-L1 治療的優(yōu)勢組，可作為指導(dǎo)抗免疫治療的潛在預(yù)測因素[24]。ATM 基因同為抑癌基因，所編碼蛋白為毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥突變蛋白，屬于PI3/PI4 激酶家族，在DNA 雙鏈斷裂的修復(fù)中起著核心作用[25]。據(jù)報道[26]，ATM 突變患者化療及放療毒性增加，可能是由于DNA 修復(fù)缺陷及正常組織中的基因組不穩(wěn)定。Sun L等[27]發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌患者中，ATM 基因突變患者的免疫檢查點表達水平增加。但ATM 基因突變影響腫瘤免疫檢查點抑制劑療效的相關(guān)研究仍較少，其具體機制需進一步探討。

本例患者PD-L1 表達低，但臨床上使用PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療療效顯著，可能原因如下：①腫瘤的異質(zhì)性；②個體化選擇藥物的合理性；③最新臨床研究為本例患者方案選擇的理論支持；④TP53、ATM 基因突變可能為免疫檢查點抑制劑的優(yōu)勢突變基因。綜上所述，抗血管生成治療與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合存在協(xié)同增效作用，一線用于敏感基因陰性不可切除局晚期NSCLC 患者明顯獲益；相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TP53 基因突變是抗PD-1/PD-L1治療的優(yōu)勢突變基因；ATM 基因突變患者為多種腫瘤免疫檢查點抑制劑治療的優(yōu)勢人群。以上基因是否可作為指導(dǎo)應(yīng)用免疫檢查點抑制劑治療的潛在預(yù)測因素，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來支持和驗證。