李玉升,焦洪俊

(1臨沂市婦幼保健院,山東 臨沂 276022;2蘭陵縣礦坑鎮(zhèn)衛(wèi)生院,山東 蘭陵 277700)

膜性腎病根據(jù)病因可分為特發(fā)性膜性腎病(IMN)、繼發(fā)性膜性腎病(SMN),臨床表現(xiàn)主要為大量蛋白尿、低蛋白血癥和高脂血癥等,大多數(shù)患者多在5～20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎臟病。免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可作為一線選擇,而鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可作為替代選擇,但患者不良反應(yīng)較大,而且易呈藥物依賴性。利妥昔單抗(RTX)作為一種針對(duì)B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體,國(guó)外已逐漸應(yīng)用于難治性特發(fā)性膜性腎病,而國(guó)內(nèi)則較少應(yīng)用。因此,對(duì)于RTX治療IMN需要進(jìn)一步的評(píng)估。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 以“glomerulonephritis、membranous nephropathy、idiopathic、membranous glomerulopathy、rituximab”為英文檢索詞,檢索PubMed、Medline、Google Scholar、EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù),檢索文獻(xiàn)年限為1966年至2020年。在初步檢索后再次通過手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),盡可能全面地納入國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):腎臟穿刺病理活檢證實(shí)為IMN,尿蛋白>3.5 g/d,并予以RTX治療,并對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià);隨訪時(shí)間:大于6個(gè)月;觀察指標(biāo):明確給出療效指標(biāo)如有效率、24h尿蛋白水平等;描述不良反應(yīng)或復(fù)發(fā)、反復(fù)、進(jìn)展至終末期腎病、死亡等發(fā)生情況。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤、糖尿病、乙型或丙型病毒性肝炎的膜性腎病;藥物、毒物和腫瘤相關(guān)性膜性腎病;孕產(chǎn)婦及兒童;血肌酐水平>3.5 mg/dl或估計(jì)腎小球?yàn)V過率<30 mL/min;腎臟萎縮(長(zhǎng)徑<8.0 cm);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);綜述類文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)據(jù)提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,包括“隨機(jī)化、盲法、失訪、發(fā)表偏倚”等,對(duì)文獻(xiàn)做出“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“不清楚”判斷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行meta分析,各研究項(xiàng)的異質(zhì)性均采用檢驗(yàn)法及I2檢驗(yàn)法,如異質(zhì)性較小或不存在異質(zhì)性(I2<0,P>0.1)則選擇固定性模型;若各研究項(xiàng)存在異質(zhì)性(I2≥50%,P≤0.1)則選用隨機(jī)效應(yīng)模型,應(yīng)用敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果穩(wěn)定性,漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)情況 共檢索到269篇文獻(xiàn),納入文獻(xiàn)7篇[1-7],見表1。

表1 納入文獻(xiàn)情況

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 7篇文獻(xiàn)均使用隨機(jī)化原則,但2項(xiàng)研究未提及具體隨機(jī)方法,評(píng)分高風(fēng)險(xiǎn);均未提及隱藏和盲法的實(shí)施情況,評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn);所有研究均明確提及不完整數(shù)據(jù)結(jié)果,評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。

2.3完全緩解率 納入6項(xiàng)研究,患者489例,其中試驗(yàn)組283例,對(duì)照組206例,異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示:兩組間完全緩解率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.97,95%Cl(1.34,2.9),P=0.0006],提示試驗(yàn)組緩解率優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果見圖1。

圖1 完全緩解率比較結(jié)果

2.4不良反應(yīng) 納入4項(xiàng)研究,患者430例,試驗(yàn)組213例,對(duì)照組217例,異質(zhì)性較大(I2= 71%),采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果一致,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示,兩組間不良反應(yīng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.33,95%Cl(0.21,0.52),P<0.01],提示試驗(yàn)組不良反應(yīng)少于對(duì)照組。兩組不良反應(yīng)主要為輸液中過敏、高鉀血癥、胃腸道不適、乏力、感染、頭疼、皮膚瘙癢等,見圖2。

圖2 不良反應(yīng)比較結(jié)果

2.5發(fā)表偏倚 納入的文獻(xiàn)較少,因此未進(jìn)行漏斗圖分析。比較兩組間腎功能指標(biāo):血清白蛋白、24h尿蛋白定量異質(zhì)性較高,排除臨床異質(zhì)性后,采用固定模型和隨機(jī)效應(yīng)模型交替分析結(jié)果一致性較好,表明本次meta分析結(jié)果比較客觀,可靠性及可信度較高。

3 討論

IMN在兒童中十分罕見,其發(fā)病機(jī)制尚不清楚,而糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基本的治療方案,但隨著研究和臨床進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)患者復(fù)發(fā)率高,易產(chǎn)生藥物依賴及不良反應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn),IMN的進(jìn)展和預(yù)后與B細(xì)胞密切相關(guān),提示B細(xì)胞可能在其發(fā)病機(jī)制中具體重要作用,而RTX作為針對(duì)B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體,可特異性抑制B細(xì)胞的增殖,減少免疫復(fù)合物的形成。Cobo等[8]報(bào)道1例57歲難治型膜性腎病,予以RTX治療,隨訪18月后達(dá)到完全緩解。而本文納入的7項(xiàng)究表明,RTX在治療膜性腎病方面顯示出較其他免疫抑制劑具有更好的緩解率,可有效減少患者的蛋白尿,延緩患者腎臟進(jìn)展。Jan等在分析了203例患者后發(fā)現(xiàn),給予RTX聯(lián)合激素組相比于傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素組(ST-CP)在中位數(shù)40個(gè)月不良反應(yīng)事件更低,ST-CP組更易發(fā)生致死的不良事件。本文納入的4篇研究顯示,RTX主要不良反應(yīng)為輸液反應(yīng),表現(xiàn)為皮疹、寒戰(zhàn)、瘙癢等,在予以適當(dāng)對(duì)癥處理后患者均能緩解,感染主要為肺部、胃腸道及皮膚感染。不足之處:納入的多為國(guó)外的研究,且文獻(xiàn)較少;隨訪時(shí)間較短,不能確定RTX長(zhǎng)期治療的復(fù)發(fā)率、安全率;使用劑量不一,不能確定藥物的準(zhǔn)確劑量。

綜上所述,RTX相較于傳統(tǒng)的免疫抑制劑在治療原發(fā)性膜性腎病方面更具優(yōu)勢(shì),更能減少患者蛋白尿,延緩患者腎臟進(jìn)展。但由于納入樣本較少,仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期跟蹤隨訪,進(jìn)一步證實(shí)RTX治療膜性腎病的臨床療效和安全性。