張舒舒, 王輝, 馮正陽, 史可君

肺癌起病隱匿,早期無典型臨床癥狀,多數(shù)肺癌患者確診時(shí)已為中晚期[1-2]。肺部功能較差,不可通過手術(shù)根治性切除,放/化療聯(lián)合分子靶向藥物免疫治療是臨床挽救中晚期肺癌患者生命的主要手段[3-4]。機(jī)體系統(tǒng)性炎性反應(yīng)參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,其中淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)是炎性因子的重要代表,已被證實(shí)可作為胰腺癌、食管癌、胃癌等實(shí)體瘤的獨(dú)立預(yù)后因素,有效評估臨床療效及預(yù)后[5-7]。但LMR、NLR與肺癌患者病理分型及免疫治療療效相關(guān)性研究不多。本研究通過探討LMR、NLR與肺癌患者病理分型及免疫指標(biāo)療效的關(guān)系,為臨床早期辨別肺癌病理類型、監(jiān)測療效提供參考依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年1月蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科收治的200例肺癌患者定義為研究組,納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)臨床活檢穿刺診斷為肺癌;②外科評估結(jié)果:不可通過手術(shù)根治性切除;③無放化療、免疫治療禁忌證,且接受4個(gè)周期以上的免疫治療;④治療前1周內(nèi)及治療4個(gè)周期后血常規(guī)報(bào)告及影像學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療前2周內(nèi)服用過影響淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的激素類藥物;②既往接受過抗腫瘤治療;③合并急性或慢性感染、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或神經(jīng)性疾病;④合并其他惡性腫瘤或依從性較差。研究組男124例、女76例,年齡41～75歲、平均年齡(65.27±3.25)歲。同期于醫(yī)院進(jìn)行體檢的100例健康志愿者為對照組,男60例、女40例,年齡40～78歲、平均年齡(65.30±3.19)歲,研究組、對照組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性。本研究符合相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理規(guī)定,經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

肺癌患者接受一線化療聯(lián)合分子靶向藥物免疫治療4個(gè)周期后評估免疫治療療效:完全緩解:靶病灶完全消失,腫瘤標(biāo)志物正常;部分緩解:靶病灶最大徑之和較治療前減少≥30%;疾病穩(wěn)定:靶病灶最大徑之和較治療前減少<30%或較治療前增加<20%;疾病進(jìn)展:靶病灶最大徑之和較治療前增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)。

1.3 方法

1.3.1 LMR、NLR檢查方法 采集受試者空腹靜脈血5 ml,采用邁瑞CRP-M100特定蛋白免疫分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測血液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),計(jì)算LMR、NLR。

1.3.2 分組 根據(jù)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)中LMR、NLR預(yù)測肺癌患者免疫治療療效的最佳臨界值,將高于LMR最佳臨界值的肺癌患者定義為高LMR組、低于LMR最佳臨界值的肺癌患者定義為低LME組,高于NLR最佳臨界值的肺癌患者定義為高NLR組、低于NLR最佳臨界值的肺癌患者定義為低NLR組。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較研究組、對照組LMR、NLR;②比較疾病控制肺癌患者、疾病進(jìn)展肺癌患者LMR、NLR;③分析LMR、NLR與肺癌患者病理分型及免疫治療療效的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究組、對照組LMR、NLR比較

研究組LMR、NLR均高于對照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究組、對照組LMR、NLR比較

2.2 疾病控制肺癌患者、疾病進(jìn)展肺癌患者LMR、NLR比較

疾病控制肺癌患者組LMR、NLR均低于疾病進(jìn)展肺癌患者組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 疾病控制肺癌患者、疾病進(jìn)展肺癌患者LMR、NLR比較

2.3 ROC分析LMR、NLR預(yù)測肺癌患者免疫治療療效的最佳臨界值及分組結(jié)果

ROC曲線結(jié)果顯示,LMR、NLR預(yù)測肺癌患者免疫治療療效的最佳截?cái)嘀捣謩e為6.27、3.86,見圖1。將LMR高于6.27的60例肺癌患者納入高LMR組,其余140例肺癌患者納入低LMR組,NLR高于3.86的72例肺癌患者納入高NLR組,其余128例肺癌患者納入低NLR。

圖1 LMR、NLR預(yù)測肺癌患者免疫治療療效ROC曲線圖

2.4 LMR、NLR與肺癌患者病理分型及免疫治療療效的關(guān)系

高LMR組和低LMR組,高NLR組和低NLR組之間性別、年齡、TNM分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);高LMR組和低LMR組、高NLR組和低NLR組患者病理類型間差異,均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);高LMR組疾病控制率(33.33%)低于低LMR組(80.00%),高NLR組疾病控制率(36.11%)低于低NLR組(82.81%),組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 LMR、NLR與肺癌患者病理分型及免疫治療療效的關(guān)系[例(%)]

3 討論

目前,與放化療結(jié)合的免疫治療是中晚期肺癌患者提高生存率的有效手段[8-9]。研究表明[10-11],機(jī)體全身炎性反應(yīng)與腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān),且隨著腫瘤分化程度的發(fā)展,促腫瘤的炎性反應(yīng)會(huì)壓制機(jī)體抗腫瘤免疫,即炎性反應(yīng)的發(fā)生可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲。本研究以接受免疫治療的肺癌患者為研究對象,進(jìn)一步探討LMR、NLR與肺癌病理分型及免疫治療療效的相關(guān)性。

腫瘤微環(huán)境中常聚集大量免疫細(xì)胞,作為炎性反應(yīng)重要指標(biāo)的淋巴細(xì)胞可直接殺傷腫瘤細(xì)胞,同時(shí)可通過介導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答分泌多種免疫因子參與機(jī)體抗腫瘤免疫[12];單核細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后分化為與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮生長因子等促進(jìn)腫瘤微血管生長,加速腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移,同時(shí)單核細(xì)胞可直接提供營養(yǎng)因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)展[13];中性粒細(xì)胞可釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)、彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE),其中MMPs降解細(xì)胞基底膜后可破壞組織學(xué)屏障,增強(qiáng)新血管的生成,促進(jìn)腫瘤增殖;NE有助于維持腫瘤表皮生長因子受體活性,繼而抑制機(jī)體腫瘤免疫,促進(jìn)腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移[14-15],檢測LMR、NLR可反映肺癌患者體內(nèi)炎癥水平及免疫功能情況。本研究通過比較肺癌患者、健康人群的LMR、NLR發(fā)現(xiàn),研究組LMR、NLR均高于對照組,提示LMR、NLR高水平可能促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲,臨床可進(jìn)一步探討LMR、NLR動(dòng)態(tài)變化預(yù)測肺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的價(jià)值。本研究結(jié)果顯示,疾病控制肺癌患者LMR、NLR均低于疾病進(jìn)展肺癌患者,提示LMR、NLR高表達(dá)促進(jìn)肺癌疾病進(jìn)展,宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)主要依靠淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子以激活抗腫瘤免疫反應(yīng),單核細(xì)胞刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。LMR升高意味著外周血淋巴細(xì)胞相對增加或單核細(xì)胞相對減少,證實(shí)了淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞在肺癌發(fā)生中的作用,與梁麗江等[16]研究結(jié)論一致。中性粒細(xì)胞在炎性反應(yīng)中不僅可靶向腫瘤細(xì)胞,同時(shí)分泌腫瘤生長因子、趨化因子,刺激血管生成,與Punjab等[17]等得出結(jié)論相近,NLR升高意味著中性粒細(xì)胞相對增加或淋巴細(xì)胞相對減少,此時(shí)機(jī)體抑制腫瘤的免疫反應(yīng)較弱,不益于肺癌患者預(yù)后。臨床可進(jìn)一步探索LMR、NLR在其他惡性腫瘤疾病進(jìn)展中發(fā)揮的作用。

炎性反應(yīng)指標(biāo)的高低與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān),對于肺癌、胃癌等實(shí)體腫瘤患者來說,高LMR、NLR提示腫瘤具有侵襲性、轉(zhuǎn)移性,LMR、NLR變化可能與腫瘤負(fù)荷、活性相關(guān)[18-19]。本研究通過ROC曲線分析LMR、NLR預(yù)測肺癌患者免疫治療療效的最佳臨界值,并依據(jù)最佳臨界值將肺癌患者分組,結(jié)果顯示高LMR組和低LMR組、高NLR組和低NLR組患者病理類型存在差異,其中低LMR組腺癌占比大于高LMR組、低NLR組中腺癌占比大于高NLR組,檢測LMR、NLR可輔助臨床判定肺癌病理分型。此外,本研究高LMR組疾病控制率(33.33%)低于低LMR組(80.00%),高NLR組疾病控制率(36.11%)低于低NLR組(82.81%),提示LMR、NLR與肺癌患者免疫治療療效相關(guān),且LMR、NLR低的肺癌患者免疫治療療效較好,LMR、NLR變化有助于臨床評估中晚期肺癌患者預(yù)后。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[20],晚期肺癌患者接受免疫治療后,低NLR組不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于高NLR組,但隨訪發(fā)現(xiàn),部分患者NLR有上升趨勢,分析與本研究結(jié)果差異的原因可能是NLR最佳臨界值不同,且免疫治療周期不同對機(jī)體炎性反應(yīng)的影響不同,臨床可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討NLR動(dòng)態(tài)變化對肺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述,LMR、NLR與肺癌患者病理分型及免疫治療療效相關(guān),檢測LMR、NLR可在評估肺癌患者的病情發(fā)展及治療效果中發(fā)揮一定的作用。