李金潭, 陸泓宇, 范嘯, 王協(xié)鋒, 陶超, 顏偉, 張軍霞

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma,GBM)是成人最常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤,疾病進(jìn)展迅速,侵襲性強(qiáng),預(yù)后較差[1]。自2005年以來(lái),手術(shù)治療輔以放療、替莫唑胺化療是新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。患者經(jīng)過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)治療后,中位總生存期(overall survival,OS)仍不足15個(gè)月,5年生存率低于3%[3]。隨著科技進(jìn)步,腫瘤電場(chǎng)治療(tumor treating fields,TTFields)作為一種新型物理治療方式,進(jìn)入國(guó)內(nèi)外臨床指南,如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[4]、中國(guó)腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年版)[5]。腫瘤電場(chǎng)治療是患者通過(guò)配戴便攜式無(wú)創(chuàng)設(shè)備,并通過(guò)頭皮敷貼電場(chǎng)貼片產(chǎn)生低強(qiáng)度、中頻(200 kHz)的交變電場(chǎng),以多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用[6,7]。全球多中心臨床三期試驗(yàn)EF-14研究結(jié)果表明,新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后同步放化療結(jié)束后采用腫瘤電場(chǎng)治療,5年生存率提高到13%,中位OS達(dá)20.9個(gè)月[8]。近期體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示,腫瘤電場(chǎng)治療可抑制腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)和增加DNA復(fù)制壓力,能與放療、替莫唑胺化療形成協(xié)同效應(yīng)[9-10]。為此,全球多中心臨床三期試驗(yàn)EF-32(NCT04471844)正在開(kāi)展,將腫瘤電場(chǎng)治療與同步放化療聯(lián)合應(yīng)用于新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。但目前還缺乏中國(guó)實(shí)際臨床環(huán)境中新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤同步放化療過(guò)程中使用腫瘤電場(chǎng)的安全性報(bào)道。為此,本研究回顧性分析了南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科自2022年2月至2022年11月收治的23例術(shù)后采取腫瘤電場(chǎng)治療同步放化療方案的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床資料,旨在探究腫瘤電場(chǎng)治療同步放化療方案治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2022年2月至2022年11月收治的23例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①使用腫瘤電場(chǎng)治療前,首次手術(shù)治療且病理組織學(xué)確診為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO 2016版 Ⅳ級(jí),位于幕上);②年齡18歲及以上患者,性別不限;③術(shù)后行腫瘤電場(chǎng)治療同步放化療方案(為期42 d);④患者自手術(shù)后生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者治療期間出現(xiàn)妊娠;②有精神疾患者。本研究已通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫審號(hào):2021-SR-076)。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)備 本研究使用的愛(ài)普盾?腫瘤電場(chǎng)治療儀(再鼎醫(yī)藥(上海)有限公司,Novo TTF-200A型)于2020年由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

1.2.2 腫瘤電場(chǎng)治療儀使用方法 將患者頭皮剔至光滑,然后用75%的醫(yī)用酒精浸濕紗布,擦拭頭皮。在醫(yī)生的專業(yè)指導(dǎo)下將兩對(duì)成對(duì)工作的電極貼片(2個(gè)黑色貼片和 2 個(gè)白色貼片)敷貼于頭皮之上。黑色陣列貼片放置在頭部的前部和后部,而白色陣列貼片放置在頭部?jī)蓚?cè)。貼片之間與頭皮應(yīng)足夠緊密固定地貼合。將電場(chǎng)貼片與接線盒及主機(jī)相連,設(shè)備即進(jìn)行工作。貼片每周至少更換兩次,最多每4 d更換1次。在醫(yī)生指導(dǎo)下,每次更換新的電場(chǎng)貼片可局部挪動(dòng)1～2 cm,避免長(zhǎng)期固定的位置放置電場(chǎng)貼片,引起局部皮膚反應(yīng)?；谇捌谘芯?腫瘤電場(chǎng)貼片對(duì)于靶區(qū)劑量的影響在2%以內(nèi)[11],因此在進(jìn)行同步放化療時(shí),不需將貼片取下。采用貼片保留技術(shù),輔以同步放療海綿面罩可顯著提高患者治療依從性。

1.2.3 安全性評(píng)估 研究者對(duì)于使用腫瘤電場(chǎng)治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行常規(guī)隨訪,按照常見(jiàn)不良事件通用術(shù)語(yǔ)5.0版(CTCAE v5.0)標(biāo)準(zhǔn)和腫瘤電場(chǎng)治療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)(dermatological adverse event,dAE)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄不良事件。通過(guò)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生頻率以及皮膚相關(guān)不良反應(yīng)分級(jí)來(lái)評(píng)估電場(chǎng)治療安全性相關(guān)問(wèn)題。dAE至少由專業(yè)醫(yī)師每月評(píng)估1次,分為4級(jí)。1級(jí):無(wú)癥狀或輕度癥狀,提示局部治療(如抗生素、類固醇藥膏等);2級(jí):中度癥狀,提示局部或系統(tǒng)治療(如抗生素、類固醇);3級(jí):嚴(yán)重的或醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會(huì)立即威脅生命,且提示需要局部或系統(tǒng)治療,或提示需手術(shù)干預(yù),住院時(shí)間延長(zhǎng);4級(jí):威脅生命的結(jié)果,急切需要干預(yù)。定期檢測(cè)血常規(guī)、生化全套指標(biāo),重點(diǎn)關(guān)注治療過(guò)程中潛在不良反應(yīng):中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、疲勞、發(fā)熱、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等。如出現(xiàn)異常,行不良反應(yīng)事件評(píng)估,并給予對(duì)癥處理。

1.2.4 隨訪 每3個(gè)月行頭顱核磁平掃及增強(qiáng)檢查,dAE由專業(yè)醫(yī)師每月評(píng)估1次,在此期間穿插定期電話隨訪,密切關(guān)注患者情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

23例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)后均采取腫瘤電場(chǎng)同步放化療方案。一般資料見(jiàn)表1。

表1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的一般資料(n=23)

2.2 治療情況

腫瘤電場(chǎng)治療使用期間,患者治療依從性良好,每日治療時(shí)長(zhǎng)15～22 h,中位時(shí)長(zhǎng)20.0 h,治療依從性62.5%～91.7%,中位依從性83.3%,見(jiàn)表1。

2.3 不良事件

腫瘤電場(chǎng)治療同步放化療周期為42 d,dAE共14例,發(fā)生率為60.8%,其中1級(jí)發(fā)生率56.5%(13/23),2級(jí)發(fā)生率4.3%(1/23),未出現(xiàn)3～4級(jí)dAE,見(jiàn)表2。1級(jí)dAE者予調(diào)整敷貼電極位置,保持創(chuàng)口干燥后應(yīng)用抗生素及類固醇藥膏涂抹,均好轉(zhuǎn),未因頭皮反應(yīng)中斷腫瘤電場(chǎng)治療。2級(jí)dAE者予膿液引流,暫停使用腫瘤電場(chǎng)治療。典型表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 腫瘤電場(chǎng)治療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)(dAE)典型圖 1A:1級(jí)dAE,表現(xiàn)為輕度皮炎;1B:外用皮質(zhì)類固醇后恢復(fù)良好;1C:1級(jí)dAE,表現(xiàn)為輕度皮損;1D:局部抗生素治療后恢復(fù)良好;1E:1級(jí)dAE,表現(xiàn)為小水泡;1F:冷濕敷后恢復(fù)良好;1G:2級(jí)dAE,表現(xiàn)為傷口出現(xiàn)膿液;1H:Burow溶液(5%堿性醋酸鋁)熱敷后恢復(fù)良好

表2 腫瘤電場(chǎng)治療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)情況(n=23)

按照CTCAE v5.0標(biāo)準(zhǔn),23例患者均未出現(xiàn)3～4級(jí)嚴(yán)重血液系統(tǒng)不良反應(yīng),見(jiàn)表3。在與放化療不良反應(yīng)密切相關(guān)的指標(biāo)中,1～2級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為21.7%(5/23)。此外,13.0%(3/23)出現(xiàn)低鈉血癥,13.0%(3/23)出現(xiàn)低鉀血癥,4.3%(1/23)出現(xiàn)高鈉血癥,均屬于輕度電解質(zhì)紊亂。未發(fā)生與設(shè)備使用不當(dāng)相關(guān)的跌倒、骨折等情況。

表3 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況 (n=23)

2.4 隨訪情況

隨訪時(shí)間截至2023年2月,中位隨訪時(shí)間2.0～12.0個(gè)月,中位隨訪時(shí)間6.0個(gè)月。截至末次隨訪,腫瘤進(jìn)展5例,穩(wěn)定18例。

3 討論

腫瘤電場(chǎng)治療作為癌癥一種新興的非侵入性物理治療,正逐漸成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的第四種模式[3]。指南共識(shí)推薦腫瘤電場(chǎng)治療適用于經(jīng)組織病理學(xué)或影像學(xué)診斷的復(fù)發(fā)性小腦幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及新診斷的小腦幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,鼓勵(lì)和確保患者每日佩戴電場(chǎng)貼片的平均時(shí)間≥18 h[12]。國(guó)內(nèi)秦智勇教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者使用腫瘤電場(chǎng)治療的國(guó)內(nèi)最大單中心數(shù)據(jù)顯示,63例患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.0個(gè)月,中位總生存期21.8個(gè)月,與EF-14研究結(jié)果相似[13]。EF-14亞組研究提示,新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后同步放化療結(jié)束后采用腫瘤電場(chǎng)治療組,依從性到達(dá)50%,與對(duì)照組相比即出現(xiàn)了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異;依從性達(dá)到90%時(shí),中位生存期為24.9個(gè)月,5年生存率為29.3%[14]。國(guó)內(nèi)外臨床研究結(jié)果說(shuō)明,腫瘤電場(chǎng)治療能有效抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展復(fù)發(fā),提高患者生存質(zhì)量。

腫瘤電場(chǎng)治療抗有絲分裂作用主要通過(guò)電場(chǎng)力作用于微管蛋白/Septin蛋白、產(chǎn)生介電泳效應(yīng)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂[15]?？褂薪z分裂的效果隨著電場(chǎng)強(qiáng)度的增強(qiáng)而增強(qiáng)。于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤而言,當(dāng)電場(chǎng)治療作用頻率為200 kHz時(shí)候,可達(dá)到腫瘤最大抑制作用[10,16]。在放療引起DNA損傷后,腫瘤電場(chǎng)治療通過(guò)下調(diào)BRCA/FANC基因,影響DNA的同源重組修復(fù),同時(shí)使DNA復(fù)制叉暫停出現(xiàn)錯(cuò)誤和崩解,升高腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制壓力,增加DNA雙鏈損傷[17]。腫瘤電場(chǎng)治療與放療同時(shí)干預(yù)可協(xié)同提高腫瘤細(xì)胞的殺傷率,延遲DNA的修復(fù)損傷。腫瘤電場(chǎng)治療與替莫唑胺可作用于有絲分裂的不同時(shí)期,聯(lián)合使用時(shí)可具有累加的細(xì)胞毒性作用[10]。腫瘤電場(chǎng)治療與放療、化療形成協(xié)同效應(yīng)的基礎(chǔ)研究結(jié)果,推動(dòng)了國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后同步放化療期間聯(lián)合應(yīng)用腫瘤電場(chǎng)治療。美國(guó)單中心單臂小樣研究(NCT03477110)發(fā)現(xiàn),腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合同步放化療能有效控制新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的局部腫瘤進(jìn)展[18]。EF-32 研究(NCT04471844)正在開(kāi)展腫瘤電場(chǎng)治療與同步放化療聯(lián)合應(yīng)用于新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的隨機(jī)、雙臂、多中心的臨床研究,計(jì)劃納入患者950例。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤電場(chǎng)治療的常見(jiàn)不適癥狀為電場(chǎng)貼片引起的頭皮不良反應(yīng)[19]。典型癥狀包括局部紅色皮疹、皮炎、水泡、潰瘍、糜爛等,大多數(shù)為輕中度、可逆,且可預(yù)防。EF-14 研究中,1～2級(jí)皮膚不良反應(yīng)事件發(fā)生率為52%,3級(jí)為2%[8]。國(guó)內(nèi)楊群英等報(bào)道24例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤使用腫瘤電場(chǎng)治療的主要不良事件為dAE1級(jí)58.3%和dAE2級(jí)12.5%,無(wú)3～4 級(jí)dAE[20]。腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合同步放化療有可能增加皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率。為此,我們回顧性收集23例術(shù)后均采取腫瘤電場(chǎng)同步放化療方案的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者臨床資料,分析為期42 d的腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合同步放化療方案的安全性?；颊遜AE發(fā)生率為60.8%,且均為1～2級(jí),未發(fā)生3～4級(jí)。在國(guó)外腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合同步放化療的SPARE研究中,83.3%的患者出現(xiàn)1～2級(jí)dAE,無(wú)3～4級(jí),局部用藥之后可自然消退[21]。因此,腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合同步放化療方案并沒(méi)有顯著增加新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的頭皮不良反應(yīng)。通過(guò)外用皮質(zhì)類固醇、移動(dòng)電場(chǎng)貼片、保持傷口干燥、皮膚多汗時(shí)使用含有氯化鋁溶液的擦汗劑可改善患者不適情況,使傷口恢復(fù)良好[22-24]。

膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤放化療的不良反應(yīng)主要為血液相關(guān)并發(fā)癥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,單用放化療標(biāo)準(zhǔn)化方案的膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤患者中,中性粒細(xì)胞減少癥3～4級(jí)的發(fā)生率為4%,血小板減少癥3～4級(jí)的發(fā)生率為3%,白細(xì)胞減少癥3～4級(jí)發(fā)生率為2%,貧血3～4級(jí)的發(fā)生率不足1%[25]。本研究中,并未發(fā)生3～4級(jí)血液學(xué)嚴(yán)重不良反應(yīng),8.7%(2/23)患者出現(xiàn)1級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥,4.3%(1/23)患者發(fā)生2級(jí)血小板減少癥,8.7%(2/23)患者出現(xiàn)1級(jí)白細(xì)胞減少癥,4.3%(1/23)出現(xiàn)2級(jí)貧血。腫瘤電場(chǎng)治療并未增加血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率,但考慮到本方案只有42 d的研究期,在后續(xù)TT Fields聯(lián)合替莫唑胺化療期間仍要密切監(jiān)測(cè)。

綜上所述,新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后采取腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合同步放化療方案是安全可靠的。當(dāng)然,本研究同樣存在局限性:①樣本總量總體偏少;②研究本身為回顧性研究;③隨訪時(shí)間較短,患者大多未隨訪至終末事件,相關(guān)數(shù)據(jù)還需進(jìn)一步驗(yàn)證補(bǔ)充。