劉璐 朱錦舟 劉曉琳 王超 殷民月 高靜雯 許春芳

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要變化的一類(lèi)病理綜合征。近年來(lái),發(fā)病率在我國(guó)呈增長(zhǎng)趨勢(shì),在西方發(fā)達(dá)國(guó)家中,非酒精性脂肪肝已經(jīng)成為慢性肝病當(dāng)中最常見(jiàn)的一類(lèi)疾病[1]。我國(guó)人口基數(shù)大,盡早預(yù)測(cè)和識(shí)別NAFLD高危發(fā)病人群,降低NAFLD的發(fā)病率具有重要意義[2]。

機(jī)器學(xué)習(xí)為一種新興的數(shù)據(jù)計(jì)算與統(tǒng)計(jì)方法,可以從多維度進(jìn)行醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的分析與挖掘,隨著大數(shù)據(jù)、人工智能等技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的交叉發(fā)展,目前機(jī)器學(xué)習(xí)已經(jīng)逐步應(yīng)用于預(yù)防、治療和監(jiān)測(cè)等方面[3-4]。本研究利用H2O平臺(tái)AutoML框架構(gòu)建預(yù)測(cè)患者發(fā)生NAFLD的一系列機(jī)器學(xué)習(xí)模型,為臨床實(shí)踐中NAFLD的預(yù)防和治療提供指導(dǎo)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月至2017年12月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢中心人員的常規(guī)臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查,影像學(xué)資料等,共有4105名體檢中心人員。根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],分為未發(fā)生非酒精性脂肪性肝病組1209例,發(fā)生非酒精性脂肪性肝病組2896例。

納入人員均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①非酒精性脂肪性肝病以外的肝病;②合并嚴(yán)重的心腦血管疾病;③合并惡性腫瘤;④合并嚴(yán)重內(nèi)分泌或系統(tǒng)性免疫疾病。本研究獲蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

查找電子病歷系統(tǒng)中相關(guān)記錄,收集患者入院時(shí)的影像學(xué)、血清學(xué)等臨床資料。

收集患者入院時(shí)的腹部B超及空腹靜脈血。檢測(cè)項(xiàng)目包括:血細(xì)胞常規(guī)、生化全套、腫瘤全套及凝血功能等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用H2O平臺(tái)(3.36.0.2版)AutoML框架建立一系列針對(duì)是否為NAFLD二分類(lèi)結(jié)局的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristics, ROC)曲線并建立混淆矩陣,計(jì)算敏感度、特異度及ROC曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)模型區(qū)分能力。為增強(qiáng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的可解釋性,呈現(xiàn)變量在模型中的重要性及分布情況,進(jìn)行SHAP分析(shapley additive exPlanations)、部分依賴圖(partial dependence plots)以及局部可解析性算法(local interpretable model agnostic explanation, LIME lime包0.5.2)等可視化分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

4105例患者中,未發(fā)生非酒精性脂肪性肝病組2896例,發(fā)生非酒精性脂肪性肝病組1209例。2組一般資料比較見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

二、AutoML框架下建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型

將收集的資料經(jīng)預(yù)處理后載入H2O平臺(tái)AutoML框架中,個(gè)案比例按照0.8∶0.2隨機(jī)分組為訓(xùn)練集(例)及驗(yàn)證集(例)。而后進(jìn)行AutoML特征選擇、運(yùn)算建模。

AutoML框架下自動(dòng)建模最長(zhǎng)時(shí)設(shè)置為120 s,共建立了28個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型。根據(jù)機(jī)器學(xué)習(xí)主要的5種算法,建立了各類(lèi)5類(lèi)最優(yōu)模型,即:梯度提升機(jī)(gradient boosting machine,GBM)、極致梯度提升(eXtreme gradient boosting, XGBoost)、邏輯回歸、隨機(jī)森林(distributed random forest, DRF)以及深度學(xué)習(xí)(deep learning, DL)。

基于訓(xùn)練集,得到最佳模型為GBM(GBM_5_AutoML_20220114_134957),Gini值為0.80,R2為0.42,LogLoss為0.45。模型中重要性絕對(duì)值排名前五的變量為:三酰甘油、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、高密度脂蛋白、鐵蛋白及血糖。見(jiàn)圖1。

注:TG為三酰甘油;AST為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶;HDL為高密度脂蛋白;Ferritin為鐵蛋白;Glu為血糖;ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶;SBP為血管收縮壓;IDL為低密度脂蛋白;WBC為白細(xì)胞計(jì)數(shù);PLT為血小板計(jì)數(shù)

三、變量在模型中作用的可視化實(shí)現(xiàn)

在GBM模型中,重要變量的SHAP特征見(jiàn)圖2?？梢钥吹饺８视?、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、高密度脂蛋白、鐵蛋白和血清葡萄糖等五個(gè)變量在結(jié)局二分類(lèi)中的分布,三酰甘油、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、鐵蛋白及血清葡萄糖體現(xiàn)其標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值與發(fā)病呈正相關(guān)趨勢(shì);而與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)。

注:TG為三酰甘油;AST為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶;HDL為高密度脂蛋白;Ferritin為鐵蛋白;Glu為血糖

圖3為L(zhǎng)IME可視化,顯示是隨機(jī)抽取的6個(gè)樣本(未發(fā)生非酒精性脂肪性肝病4例,發(fā)生非酒精性脂肪性肝病2例)中重要變量對(duì)個(gè)體預(yù)測(cè)的作用。

注:隨機(jī)樣本中(label p0表示未發(fā)生非酒精性脂肪性肝病,p1表示發(fā)生非酒精性脂肪性肝病),顯示重要變量在個(gè)體預(yù)測(cè)中作用

圖4顯示的是重要性前四的變量在GBM模型中的部分依賴圖,可以看出四個(gè)變量與預(yù)測(cè)結(jié)果基本上呈現(xiàn)的是上升趨勢(shì)。

注:部分依賴圖顯示排名前五位的變量對(duì)GBM模型的預(yù)測(cè)結(jié)果的邊際效用

四、多個(gè)預(yù)測(cè)模型及評(píng)分系統(tǒng)在驗(yàn)證集中的區(qū)分能力

如表2所示,采用上述獲得的多個(gè)算法最優(yōu)模型繪制預(yù)判是否發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的ROC曲線并建立混淆矩陣。在訓(xùn)練集中表現(xiàn)最佳的GBM模型,在驗(yàn)證集中特異度為0.818,敏感度為0.715,AUC為0.766,優(yōu)于其他4個(gè)算法。

表2 各機(jī)器學(xué)習(xí)模型在驗(yàn)證集上的表現(xiàn)

討 論

在臨床實(shí)踐中,利用較為常見(jiàn)、易于操作的檢查方法獲得臨床資料,建立一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)非酒精性脂肪性肝病的風(fēng)險(xiǎn)是量化工具,能夠?yàn)榛颊吆歪t(yī)務(wù)工作者提供最為科學(xué)直觀的信息極為重要[5]。在脂肪肝的各類(lèi)預(yù)測(cè)模型中,應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法已經(jīng)成為研究應(yīng)用中的一個(gè)重要方向[6]。

目前,國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道了基于機(jī)器學(xué)習(xí)建立非脂肪性肝病相關(guān)的預(yù)測(cè)模型。Goldman等[7]構(gòu)建了來(lái)源于TAMCIS數(shù)據(jù)庫(kù)的非酒精性脂肪性肝病及肝臟纖維化的發(fā)病率模型;香港也有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)常見(jiàn)的體檢數(shù)據(jù)建立篩查排除脂肪肝的機(jī)器學(xué)習(xí)模型[8];國(guó)內(nèi)有學(xué)者利用機(jī)器學(xué)習(xí)語(yǔ)言構(gòu)建非酒精性脂肪性肝病模型的報(bào)道,如楊磊等[9]報(bào)道了利用機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建支持向量機(jī)來(lái)預(yù)測(cè)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率有較好的效果;雷麗等[10]利用機(jī)器學(xué)習(xí)建立了脂肪肝Joint聯(lián)合預(yù)測(cè)模型。

本研究通過(guò)H2O平臺(tái)的AutoML框架,在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中建立了五種最優(yōu)模型,并在驗(yàn)證集中證實(shí)了基于GBM算法的集成模型是最佳模型,優(yōu)于邏輯回歸、隨機(jī)森林、XGBoost,以及深度學(xué)習(xí)模型。在構(gòu)建模型過(guò)程中,本研究發(fā)現(xiàn)三酰甘油、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、高密度脂蛋白、鐵蛋白、血糖水平是重要變量,這也與近年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的研究結(jié)果相類(lèi)似。其中,血清中三酰甘油水平較高,使得肝臟內(nèi)三酰甘油的合成與分泌失衡,三酰甘油累積在肝臟內(nèi),導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生[11]。高密度脂蛋白是將膽固醇從外周組織逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝的載體,從而減少包括內(nèi)皮組織在內(nèi)的外周膽固醇累積,因此高水平的HDL與NAFLD的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)肝臟脂肪含量不斷累積,使肝細(xì)胞受到破壞,影響肝臟細(xì)胞的正常代謝活動(dòng),繼而血清水平的肝酶水平升高[12, 13]。有研究表明,NAFLD的發(fā)病機(jī)制可能與機(jī)體鐵含量增加有關(guān),但鐵蛋白與NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能鐵蛋白參與肝細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激過(guò)程,刺激自由基和過(guò)氧化物的形成,導(dǎo)致細(xì)胞的蛋白質(zhì)和DNA受到損傷,繼而導(dǎo)致了肝細(xì)胞的進(jìn)一步破壞[14]。此外,血糖水平在NAFLD的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中也占據(jù)著重要作用,肝臟作為體內(nèi)葡萄糖代謝的主要調(diào)控與貯存器官,當(dāng)肝臟出現(xiàn)損傷時(shí),血糖水平會(huì)因此受到影響。有文獻(xiàn)報(bào)道,與健康人群相比,脂肪肝人群中,血糖水平顯著升高。而血糖升高又會(huì)影響腸道活動(dòng),如降低腸道蠕動(dòng),破壞腸道屏障功能,使腸黏膜通透性增加,內(nèi)毒素吸收增多,進(jìn)一步加重脂肪肝的進(jìn)展[15, 16]。

本研究通過(guò)H2O平臺(tái)自動(dòng)化機(jī)器學(xué)習(xí),建立發(fā)生NAFLD的一系列預(yù)測(cè)模型,可為高危人群預(yù)測(cè)發(fā)生NAFLD提供有意義的量化參考。但本研究為單中心研究,仍需多中心的外部驗(yàn)證進(jìn)一步評(píng)估模型效果。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。