周玲玲 楊璐 瞿歡佳 張秋玲

作者單位：310015 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科

垂體柄阻斷綜合征（pituitary stalk interruption syndrome, PSIS）是一種以垂體柄纖細(xì)或缺失、腺垂體發(fā)育不全和神經(jīng)垂體異位為特征的臨床綜合征，患者常因激素缺乏的種類和程度不同而呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。PSIS 臨床罕見，估計(jì)發(fā)病率為5/1 000 000，男女比例為2.3∶1[1]。本文報(bào)道1 例PSIS 伴身高持續(xù)增長、中重度脂肪肝患者，并結(jié)合文獻(xiàn)及臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

患者男，34 歲，因“身高持續(xù)增長10年”于2021 年12 月入住杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院?；颊邽榈? 胎第1 產(chǎn)，足月臀先露難產(chǎn)，出生時(shí)身長體重不詳，無唇腭裂等先天性面部畸形?；颊哂讜r(shí)身高不及同齡人，生長速度慢，學(xué)習(xí)成績中下游，青春期發(fā)育從未啟始。就診時(shí)（34 歲）仍童聲、童貌，無喉結(jié)增大，無胡須、腋毛生長，無第二性征發(fā)育，近10 年身高進(jìn)行性增長20 cm。父親身高173 cm，母親身高165 cm。家族中無類似病史。入院體檢：皮膚蒼白細(xì)膩，身高175 cm，指距173 cm，上部量72 cm，下部量103 cm，體重60 kg，BMI 19.6 kg/m2。智力、理解、計(jì)算能力無異常，會(huì)診評(píng)估聽力、視力、嗅覺無異常。雙乳Tanner 分期Ⅰ期，因患者拒絕，未進(jìn)一步進(jìn)行外生殖器檢查及睪丸超聲檢查。

患者住院期間行輔助檢查，肝功能結(jié)果提示ALT 68 U/L（正常值＜50 U/L）、AST 64 U/L（正常值＜40 U/L）、ALP 126 U/L（正常值30～120 U/L）、γ 谷氨?；D(zhuǎn)移酶119 U/L（正常值10～60 U/L）。垂體腎上腺軸檢查示8：00 時(shí)促腎上腺皮質(zhì)激素2.33 pmol/L（正常值1.6～13.9 pmol/L），皮質(zhì)醇75.3 nmol/L（正常值172.2～496.6 nmol/L）；垂體甲狀腺軸檢查示促甲狀腺激素4.64 U/L（正常值0.35～4.94 U/L），F(xiàn)T47.83 pmol/L（正常值9.01～19.05 pmol/L），F(xiàn)T31.24 nmol/L（正常值0.88～2.41 nmol/L）；垂體性腺軸檢查（0.1 mg 曲普瑞林興奮試驗(yàn)）示促黃體生成素0、30、60、90 min分別為0.02、0.04、0.03、0.04 U/L（0 min 正常值0.57～12.07 U/L），促卵泡刺激素0、30、60、90 min 分別為0.14、0.23、0.27、0.31 U/L（0 min 正常值0.95～11.95 U/L），總睪酮水平＜80 pg/ml（正常值2 400～9 500 pg/ml）；生長激素0.03 ng/ml（正常值＜8 ng/ml），胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）為23.9 ng/ml（正常值97.1～317.0 ng/ml）；骨骼代謝相關(guān)指標(biāo)示25 羥維生素D 為21.76 nmol/L（正常值50～125 nmol/L），β膠原降解產(chǎn)物為1 634 pg/ml（正常值＜704 pg/ml），血鈣磷、全段甲狀旁腺激素、降鈣素、骨鈣素、Ⅰ型膠原氨基末端肽均在正常范圍。X 線顯示骨骺未閉合，骨齡延遲（圖1）。骨密度檢查示股骨頸骨密度值0.740 g/cm2，Z 值-1.8；L1～4骨密度值0.851 g/cm2，Z 值-1.7。人體成分測量儀（生物電阻抗）分析顯示肌量減少，四肢骨骼肌肌量指數(shù)（appendicular skeletal muscle mass index, ASMI）為6.2 kg/m2。腹部超聲及CT 示脂肪肝、肝實(shí)質(zhì)密度普遍減低（圖2）。肝臟瞬時(shí)彈性成像檢查評(píng)估受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter,CAP）值為352 dB/m，肝臟硬度測量（liver stiffness measurement, LSM）值為18.6 kPa。垂體增強(qiáng)MRI 顯示垂體柄未見，異位垂體后葉（圖3）。外周血染色體核型分析未見異常。

圖1 患者的骨齡圖

圖2 患者的腹部CT平掃橫斷位圖

圖3 患者的垂體磁共振矢狀位圖

診斷：PSIS；垂體前葉功能減退（成人生長激素缺乏癥，低促性腺激素性性腺功能減退，中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全，中樞性甲狀腺功能減退）；代謝相關(guān)性脂肪肝，肝功能異常；肌量減少；高TG 血癥。予以醋酸氫化可的松（規(guī)格：20 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H31021270，上海上藥信誼藥廠有限公司）、左甲狀腺素鈉（商品名：優(yōu)甲樂，規(guī)格：50 μg/片，國藥準(zhǔn)字：H20140052，德國默克公司）、十一酸睪酮膠丸（商品名：安特爾，規(guī)格：40 mg/片，國藥準(zhǔn)字：H20091047，Catalent France Beinheim S.A 公司）替代治療，患者無繼續(xù)增高需求，決定待骨骺閉合后起始重組人生長激素（recombinant human growth hormone,rhGH）替代治療。脂肪肝考慮與垂體前葉功能減退相關(guān)可能大，予激素替代治療為主，輔助護(hù)肝治療。討論 PSIS 是一種罕見發(fā)育缺陷，有時(shí)合并胼胝體發(fā)育不全、視神經(jīng)發(fā)育不全、唇裂腭裂、單中切牙畸形等中線發(fā)育異常表現(xiàn)，既往認(rèn)為其發(fā)病與異常先露、難產(chǎn)、新生兒窒息史等圍生期事件相關(guān)。大部分PSIS病例為散發(fā)，但也有家族聚集性PSIS病例的相關(guān)報(bào)道，部分PSIS患者也存在中線異常、范可尼貧血、Williams Beuren綜合征即7q11.23區(qū)域缺失綜合征等其他遺傳異常[2-3]，提示在一部分PSIS人群中遺傳改變是潛在的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)了包含PROP1、LHX3、LHX4 等在內(nèi)的基因參與垂體發(fā)育，是PSIS 可能的遺傳致病因素。此外，近年來有學(xué)者報(bào)道CDON、GPR161、PROKR2、TGIF基因以及SHH信號(hào)通道突變可能亦參與PSIS的發(fā)生、發(fā)展[4]。

由于垂體柄的阻斷及門脈系統(tǒng)的損毀，PSIS患者可存在不同程度的單一或聯(lián)合性垂體激素缺乏，即使存在神經(jīng)垂體異常，尿崩癥仍然是罕見臨床表現(xiàn)[5]?；颊咴诓煌挲g可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)及起病模式，新生兒、幼兒期可出現(xiàn)黃疸、膽汁淤積、低血糖、低鈉血癥、小陰莖及隱睪等表現(xiàn)，兒童期及青春期常因生長發(fā)育遲緩、性發(fā)育延遲就醫(yī)，更有以癥狀性癲癇或嚴(yán)重的腎上腺危象就診時(shí)確診[6-7]。

本例患者垂體前葉激素全面減低，垂體影像學(xué)三聯(lián)征，故PSIS、垂體前葉功能不全診斷明確。但患者病程長、診斷時(shí)間遲，從未進(jìn)行規(guī)范的激素替代治療，具有以下罕見的特征。

患者基礎(chǔ)生長激素-IGF1 水平明顯低，但無身材矮小且身高持續(xù)增長。Wang 等[8]的研究發(fā)現(xiàn)PSIS 人群累及生長激素的比例為100%，因此患者普遍伴有生長遲緩，終身高不滿意，身材矮小患者達(dá)到78.1%[9]，但關(guān)于身高正常甚至偏高的患者亦有報(bào)道[10-11]。生長激素在線性生長中固然重要，但有研究發(fā)現(xiàn)在各種原因的生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）患者中，胰島素、泌乳素水平的升高能夠降低胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平，相對(duì)增加循環(huán)中游離IGF-1，使有限的IGF-1 發(fā)揮其生物效應(yīng)，促進(jìn)生長[12-13]。此外，Holloway等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素能夠直接誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的增殖和成熟，刺激IGF-1 和IGF-1受體的基因表達(dá)，并認(rèn)為瘦素可以作為GHD 患者的骨骼生長因子，在維持生長方面發(fā)揮作用。雖然GHD 人群身高增長的機(jī)制仍不明確，但該患者的身高持續(xù)增長考慮與性腺功能不全，骨齡明顯落后，骨骺閉合延遲，較低水平生長激素的作用周期延長以及胰島素抵抗帶來的高胰島素血癥有關(guān)。

本例患者肝酶升高，肝臟相關(guān)檢查提示中重度脂肪肝、重度纖維化，結(jié)合患者無用藥飲酒史，肝臟病毒學(xué)檢查、血清鐵及銅藍(lán)蛋白檢查、自身免疫性肝病相關(guān)抗體檢查結(jié)果均無異常，考慮代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）。PSIS 人群脂肪肝、肝硬化等鮮有報(bào)道[15-16]。近年來，垂體前葉功能減退引起MAFLD 逐漸受到關(guān)注，并且目前認(rèn)為其進(jìn)展為肝硬化、終末期肝病迅速[17]。本例患者垂體柄未顯示，提示垂體激素缺乏程度嚴(yán)重[18]。甲狀腺功能減退狀態(tài)下，外周胰島素敏感性降低，肝臟脂肪分解能力降低，引起脂肪沉積[19]，甲狀腺激素的補(bǔ)充能夠減少肝內(nèi)脂肪含量[20]。男性低雄激素水平會(huì)引起脂代謝異常、內(nèi)臟脂肪堆積、胰島素抵抗及慢性炎癥狀態(tài)。研究表明，低睪酮可能通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶/固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白-1c/乙酰輔酶A羧化酶-1 通路，增加脂肪的從頭合成導(dǎo)致肝臟脂肪變性[21]。同時(shí)，雄激素能激活清道夫受體，增強(qiáng)肝脂酶對(duì)磷脂、TG的水解及促進(jìn)從膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。因此對(duì)于男性，雄激素水平降低可能導(dǎo)致肝臟脂肪變。肝臟是生長激素作用的靶器官之一，成人生長激素缺乏癥與脂肪肝的發(fā)生和嚴(yán)重程度相關(guān)，亦有研究發(fā)現(xiàn)MAFLD 患者中IGF-1 和生長激素水平低[22]。生長激素能夠影響肝臟內(nèi)脂肪的從頭合成，亦通過生長激素受體-Janus激酶2-信號(hào)傳導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子5 通路作用于肝臟，改善線粒體功能，降低肝內(nèi)氧化應(yīng)激水平，減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，緩解機(jī)體胰島素抵抗程度從而減少肝臟內(nèi)脂肪沉積[23-24]。Ji 等[25]報(bào)道1 例肝硬化并發(fā)肝肺綜合征的PSIS 患者在經(jīng)過rhGH 及睪酮替代治療后成功避免了肝臟移植，也有研究證實(shí)了rhGH 對(duì)肝硬化、肝衰竭患者的癥狀及預(yù)后的改善甚至逆轉(zhuǎn)[26]。此外，研究發(fā)現(xiàn)MAFLD 與骨密度、維生素D 水平之間存在相關(guān)性[27]，維生素D 可能通過與肝細(xì)胞的維生素D 受體結(jié)合，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 的表達(dá)和改變游離脂肪酸代謝來增強(qiáng)胰島素敏感性，通過補(bǔ)充維生素D能夠改善肝臟內(nèi)炎癥，起到抗增殖和抗纖維化作用[28]。在本例患者中，筆者認(rèn)為垂體功能減退尤其是生長激素缺乏和性腺功能減退，以及維生素D的缺乏共同導(dǎo)致了脂肪肝及肝纖維化。

成人生長激素缺乏會(huì)引起內(nèi)臟脂肪增加及體重減少，本例患者雖無BMI 升高，但人體成分分析提示ASMI＜7 kg/m2，提示肌量減少。肌肉質(zhì)量及力量的下降影響骨密度與骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)本例骨密度結(jié)果提示Z值明顯低，臨近骨質(zhì)疏松狀態(tài)。生長激素及IGF-1對(duì)骨代謝的影響是通過其促進(jìn)肌肉和骨骼的合成代謝以及增加成骨細(xì)胞分化介導(dǎo)的[29]，既往研究表明，GHD 患者的骨轉(zhuǎn)換減少，而本例患者可能是生長激素缺乏持續(xù)時(shí)間長，影響峰值骨量獲取，從而呈現(xiàn)更明顯的骨形成及骨吸收狀態(tài)。此外，睪酮也能直接或通過芳香化酶局部轉(zhuǎn)化為雌激素間接作用于成骨細(xì)胞及骨細(xì)胞促進(jìn)骨小梁的形成及維持[30]。因此對(duì)于本例患者，肌量減少、生長激素缺乏、性腺功能減低以及維生素D缺乏共同作用引起青年男性低骨量的狀態(tài)。

本文病例報(bào)道存在不完善之處，首先未能對(duì)患者進(jìn)行外生殖器檢查及睪丸超聲檢查，后續(xù)性腺方面治療的療效僅能根據(jù)患者主觀描述評(píng)判；另外患者雖存在臀先露難產(chǎn)的明確圍生期損傷史，但經(jīng)濟(jì)原因僅進(jìn)行外周染色體檢查，未完善全外顯子測序進(jìn)一步排查是否存在致病基因。

PSIS 患者身高差異較大，不能單憑無身材矮小排除GHD 或PSIS 的診斷。PSIS 患者應(yīng)作為脂肪肝篩查的目標(biāo)人群，對(duì)脂肪肝病因的分析中也應(yīng)該考慮垂體功能的評(píng)估；另外，應(yīng)注重PSIS 患者骨質(zhì)疏松的篩查及治療。