周慧萍，李宇華，陳永春，陳曉艷，鄭洪南，吳燕娟，吳 霞，王松青（.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院，廣東 湛江 54005；.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，廣東 湛江 54005）

海洋創(chuàng)傷弧菌是一種棲息于海洋中的革蘭陰性桿菌，人一旦感染，病情進展迅速，且死亡率高達58%，死亡原因主要為膿毒癥導致的休克、急性呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血及多器官功能衰竭，70%死亡患者死于感染后2 d 內(nèi)，90%患者的死亡時間在1周內(nèi)[1]。由于海洋創(chuàng)傷弧菌感染的病例散發(fā)少見，臨床對該病的診治缺乏相應的經(jīng)驗，由此造成延誤診治的案例時有發(fā)生[2]。本文報道臨床藥師參與救治1例海洋創(chuàng)傷弧菌感染的膿毒癥患者，并在治療方案的優(yōu)化調(diào)整和藥學監(jiān)護過程中發(fā)揮了積極的作用，以期為此類患者的診治提供參考。

1 病例概況

患者，女性，70 歲，主因“蝦刺傷后2 d，意識不清2 h”于2021年12月1日入院?；颊哂? d前因蝦刺傷手指后疼痛腫脹，在家自行熱敷，致左手掌Ⅱ度燙傷，疼痛癥狀逐漸加重，腫脹明顯，2 h前患者出現(xiàn)意識不清，四肢乏力，呼吸急促，心率快，急診擬“膿毒癥、感染性休克”收入ICU。患者既往行二尖瓣膜置換術20余年，高血壓病史數(shù)年，長期口服華法林鈉片抗凝和纈沙坦膠囊降壓治療；無肝炎、瘧疾等傳染病史，無藥物食物過敏史，無吸煙飲酒史。入院查體：T 37.4 ℃，P 140 次·min-1，R 35 次·min-1，BP 70/40 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。嗜睡狀，呼之能應，無法對答，查體不配合，四肢肌力3級，肌張力低；左手掌Ⅱ度燙傷，左上肢手掌部腫脹，青紫，皮下水泡，破潰，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；生理反射存在，病理反射未引出。輔助檢查：WBC 21.14×109·L-1、NEUT 18.66×109·L-1、N% 88.3%；PCT 88 ng·mL-1；凝血功能：PT 30.2 s、INR 2.45、APTT 46.3 s、FIB 4.72 s、TT 15.8 s、D-二聚體0.56 mg·L-1。入院診斷：感染性休克、膿毒癥、高血壓病、二尖瓣膜置換術后。

2 主要治療經(jīng)過

入院后給予酒石酸去甲腎上腺素注射液（16 mg，qd，持續(xù)泵注）抗休克，鹽酸胺碘酮注射液（6 mL，qd，持續(xù)泵注）抗心律失常，注射用美羅培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）、注射用鹽酸萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）、左奧硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 12 h，ivgtt）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，營養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)平衡等對癥治療?；颊卟∏檫M展迅速，入院不到1 h，左手掌發(fā)黑腫脹蔓延到整只手臂瘀黑，腫脹明顯，表面滲出多，且陷入昏迷，出現(xiàn)發(fā)熱（38.5 ℃）、心率快、呼吸快、血氧飽和度差等癥狀，BP降至50/30 mm Hg。12月2日凌晨全院多學科會診：患者膿毒癥休克，病情危重，需使用大劑量廣譜抗生素并行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）；“左上肢壞死性筋膜炎”需早期截肢。但患者家屬拒絕截肢及CRRT治療。臨床藥師會診時認為注射用美羅培南聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素的抗感染方案已覆蓋常見的革蘭陰性、革蘭陽性及厭氧菌，無需聯(lián)用左奧硝唑氯化鈉注射液和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，建議精簡方案，并行創(chuàng)面分泌物細菌培養(yǎng)、傷口組織物宏基因組學檢測以盡快明確致病菌，臨床采納建議。12 月2 日輔助檢查：WBC 27.49×109·L-1、NEUT 24.67×109·L-1、N% 89.8%；PCT ＞ 100 ng·mL-1；ALT 97.5 U·L-1、AST 434.1 U·L-1、TBiL 46.2 μmol·L-1、DBiL 18.0 μmol·L-1、IBiL 28.2 μmol·L-1、BUN 10.55 mmol·L-1、Cr 221.9 μmol·L-1、CK 18 482.0 U·L-1；PT 38 s、INR 3.06、APTT 38 s、D-二聚體1.18 mg·L-1；尿常規(guī)：尿潛血（3+）、尿蛋白（2+）；心電圖：心房顫動、T 波倒置?；颊吒文I功能受損，為預防腎功能繼續(xù)惡化，臨床藥師建議將注射用鹽酸萬古霉素劑量調(diào)整為1 g，q 24 h，臨床采納，并加予注射用門冬氨酸鳥氨酸（10 g，qd，ivgtt）護肝、維生素K1注射液（10 mg，qd，肌注）預防出血等治療。但患者病情仍繼續(xù)進展：左手、腕、前臂背側(cè)見張力（3+），筋膜壞死嚴重，遂于12 月3 日行“左上肢筋膜切開擴創(chuàng)+負壓封閉引流技術（vacuum sealing drainage，VSD）”，并連續(xù)2 d行床旁CRRT。考慮到美羅培南易被CRRT 清除，臨床藥師建議CRRT 期間調(diào)整注射用美羅培南的劑量為1 g，q 12 h，并將輸液時間延長至3 h，以提高臨床療效，臨床采納。經(jīng)此處理后，患者血常規(guī)、PCT 等炎癥指標及肝腎功能、凝血功能等異常指標開始有所下降。12 月4 日傷口組織物宏基因組學檢測回報：創(chuàng)傷弧菌、皮特不動桿菌，患者海洋創(chuàng)傷弧菌感染診斷明確。臨床藥師隨即建議停用原抗感染藥物，換用三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類藥物治療，但臨床考慮到患者病情危重，未采納，最終給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd，ivgtt）聯(lián)合注射用美羅培南（0.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。12 月6 日和12 月10 日再次行“左上肢傷口擴創(chuàng)+VSD”。患者病情進一步好轉(zhuǎn)，各項指標逐步恢復正常。12月13日WBC 14.46×109·L-1、NEUT 10.74×109·L-1、N% 74.2%、PCT 0.27 ng·mL-1，患者感染控制可，藥師再次建議停用注射用美羅培南降階梯治療，臨床采納。因創(chuàng)面內(nèi)仍感染嚴重，繼續(xù)應用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染治療，12 月14日轉(zhuǎn)骨科康復治療，12 月17 日再行“左上肢傷口擴創(chuàng)+VSD”，術后心臟彩超示：二尖瓣膜置換術后：左右心房擴大；室間隔增厚；輕度肺動脈高壓；CDFl：三尖瓣中量反流，主動脈瓣少量反流：左室收縮功能正常、舒張功能降低、壁運動欠協(xié)調(diào)。當晚臨床給予華法林鈉片（3 mg，qd）抗凝治療，考慮到患者具有高栓塞風險因素，藥師建議在使用華法林的同時啟動低分子肝素橋接抗凝，臨床采納，于術后24 h啟動低分子肝素鈣注射液（4000 U，q 12 h，皮下注射）橋接治療。24 日行“左上肢傷口擴創(chuàng)+腹部取皮植皮術+VSD”。12 月26 日INR 2.14，停用低分子肝素鈣注射液。12月28日停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液。2022 年1月1日INR 1.33，臨床藥師查房時關注到該現(xiàn)象，梳理后發(fā)現(xiàn)可能是患者飲食變化所致，調(diào)整飲食后，1月4日INR 2.23，此后一直維持在2～3 目標范圍內(nèi)。至1 月19 日出院時患者恢復良好，囑出院后按醫(yī)囑服用華法林，并定期復查INR。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 海洋創(chuàng)傷弧菌感染的特點

海洋創(chuàng)傷弧菌感染的病例具有較明顯的區(qū)域性和季節(jié)性，95%以上致死性創(chuàng)傷弧菌感染發(fā)生在亞熱帶地區(qū)，我國主要集中于東南沿海一帶[3]。發(fā)病時間多在3-11 月間，發(fā)病高峰期是在夏季及海面水溫在23～29 ℃時[2]。感染的主要原因是生食帶菌海產(chǎn)品或肢體破損創(chuàng)口接觸帶菌海水、海產(chǎn)品等[3]，大多數(shù)病例在暴露后7～14 d 內(nèi)發(fā)病[2]。常見的易感人群包括慢性肝病、長期嗜酒、血色病、免疫功能低下者[4]。當患者有上述高危因素，并出現(xiàn)快速進展的局部病變且不斷惡化的全身情況，同時伴凝血功能明顯障礙、代謝性酸中毒、肝腎功能損害、CK 升高等，應考慮為創(chuàng)傷弧菌致膿毒癥。本例患者為生活在湛江海邊的老年女性，發(fā)病前有明確的海蝦刺傷史；入院時患者意識不清，四肢乏力，呼吸急促，心率快，BP 下降，左上肢壞死性筋膜炎，病情進展迅速，出現(xiàn)多器官功能障礙表現(xiàn)；WBC、N%、PCT 等炎癥指標明顯升高，PT、APTT延長，Cr、BUN、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，CK 明顯升高，雖傷口分泌物培養(yǎng)陰性，但宏基因組學示：創(chuàng)傷弧菌。故海洋創(chuàng)傷弧菌致膿毒癥診斷明確。

3.2 抗感染方案的制定及CRRT 過程中藥物劑量的調(diào)整

針對創(chuàng)傷弧菌的藥物治療方案，《熱病》（第50版）推薦：多西環(huán)素或米諾環(huán)素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢他啶，替代方案為：左氧氟沙星或環(huán)丙沙星；國內(nèi)研究提示以三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類藥物治療效果最佳[2]?；颊呷朐簳r病情危重，臨床給予注射用美羅培南+注射用鹽酸萬古霉素+左奧硝唑氯化鈉注射液+鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的抗感染方案，意圖覆蓋常見的革蘭陽性、革蘭陰性、厭氧菌、不典型病原體，鑒于前兩者的抗菌譜與后兩者的抗菌譜有重合，臨床藥師認為可精簡治療方案，暫維持注射用美羅培南聯(lián)合注射用鹽酸萬古霉素的抗感染方案，待病原學結果出來后再調(diào)整。由于致病菌不明，而細菌培養(yǎng)存在檢測時間長且檢出率不高等特點，藥師建議在行細菌培養(yǎng)的同時行傷口組織物宏基因組學檢查，以盡快明確致病菌。后傷口分泌物細菌培養(yǎng)陰性，但宏基因組學示創(chuàng)傷弧菌感染，可見當患者病情進展迅速，病原菌不明時，宏基因組學測序有助于盡快發(fā)現(xiàn)責任菌，協(xié)助實現(xiàn)精準治療。

萬古霉素在腎功能損害患者中存在半衰期延長、AUC 增高的現(xiàn)象，可通過減量或延長給藥間歇來調(diào)整，12月2日患者Cr 221.9 μmol·L-1，估算其肌酐清除率約為20 mL·min-1，為避免藥物對腎功能造成進一步損傷，結合患者心臟狀況及輸液量較多的情況，藥師建議將注射用鹽酸萬古霉素給藥方案調(diào)整為1 g，q 24 h，用藥期間監(jiān)測患者腎功能未繼續(xù)惡化。嚴重膿毒癥合并急性腎損傷的患者接受CRRT治療既可以控制Cr、BUN等物質(zhì)，又可清除有害炎癥介質(zhì)，使腎臟得到保護。但CRRT治療在去除有害炎癥物質(zhì)的同時也會增加體內(nèi)藥物的消除[5]，其中分子量小、表觀分布容積小、蛋白結合率低、水溶性藥物易受影響[6-7]。美羅培南和萬古霉素相對分子量分別為437.51 和1 486，是經(jīng)腎排泄的水溶性抗菌藥物，均能被該患者CRRT采用的持續(xù)性血液濾過模式清除，且美羅培南更易被清除，參考《熱病》（第50版），藥師建議CRRT 期間調(diào)整注射用美羅培南的劑量為1 g，q 12 h，并將輸液時間延長至3 h以提高臨床療效。12月6日患者炎癥指標明顯下降說明治療效果較好。萬古霉素抗菌譜為革蘭陽性，而創(chuàng)傷弧菌為革蘭陰性桿菌，國內(nèi)外研究均證實脂溶性強、組織滲透能力好、皮膚軟組織中濃度相對較高的藥物對創(chuàng)傷弧菌的治療效果較好，美羅培南為親水性抗菌藥物，血漿濃度高于皮膚軟組織濃度，且組織滲透不如親脂性藥物[8]，理論上不是創(chuàng)傷弧菌感染最理想的治療藥物，12月4日輔助檢查也提示患者病情好轉(zhuǎn)應及時降階梯治療，但臨床考慮到4 日PCT 96.47 ng·mL-1，患者病情仍危重，未采納藥師提出的三代頭孢菌素+氟喹諾酮類藥物的方案，最終采用注射用美羅培南聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的方案。本例患者治療成功，除與抗菌藥物有關外，還與患者早期及時多次清創(chuàng)處理傷口密切相關。文獻[9]表明，徹底清創(chuàng)、減張、引流可以提高創(chuàng)傷弧菌致膿毒癥的治愈率，及時徹底的外科清創(chuàng)可使弧菌感染死亡率從66%～100%下降至25%～38%。

3.3 患者INR升高的可能原因及抗凝治療的藥學監(jiān)護

本例患者20 余年前行二尖瓣膜置換術，術后一直口服華法林鈉片抗凝治療，入院時INR 2.45，第2天3.06，分析入院后INR增高的可能原因為：①重癥感染刺激炎癥細胞釋放大量炎癥介質(zhì)，降低內(nèi)皮細胞蛋白C 受體的表達，使其無法正常發(fā)揮凝血作用，導致內(nèi)皮細胞的抗凝功能受到影響[10]；②患者肝功能受損減少了體內(nèi)凝血因子的合成，間接增強華法林的抗凝作用；肝功能受損引起白蛋白合成減少，血漿白蛋白水平降低，導致游離華法林血藥濃度升高；華法林經(jīng)肝藥酶CYP450代謝，肝功能異常使肝藥酶合成障礙，影響代謝，導致華法林消除半衰期延長，抗凝作用增強[11]；③華法林治療窗較窄，其活性受藥物、飲食等多種因素影響[12]。患者入院即使用鹽酸胺碘酮注射液，該藥抑制肝藥酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9，是華法林代謝清除的強抑制劑，也增強了華法林的抗凝作用?；诖耍一颊吣驖撗?+），因存在“左上肢壞死性筋膜炎”，臨床高度傾向截肢，遂停用華法林鈉片，并予補充維生素K1注射液治療。

患者長期抗凝治療，入院后多次手術治療，圍手術期如何調(diào)整抗凝用藥也是臨床藥師關注的重點。經(jīng)評估風險，12 月17 日重新開始華法林鈉片抗凝治療，二尖瓣膜置換術屬高血栓風險因素，且患者HAS-BLED評分2 分，為出血低風險患者，圍手術期需行橋接抗凝治療，建議臨床在使用華法林鈉片的同時于術后24 h 啟動低分子肝素橋接治療。期間密切監(jiān)測患者用藥后的反應，關注INR變化，1月1日INR 1.33，主要由患者飲食變化所致，此外，結合文獻報道喹諾酮類藥物包括莫西沙星有增強華法林的抗凝效果，分析12 月28 日停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液可能也是INR 下降的原因之一。為保障抗凝治療安全有效，藥師又針對性的對患者及家屬進行了華法林的用藥宣教，患者住院后期及出院后隨訪期間INR均維持在目標范圍內(nèi)，減少了栓塞和出血的風險。

綜上，創(chuàng)傷弧菌感染膿毒癥患者病情兇險，及時確定致病菌并給予有效的抗感染治療對患者的救治尤為重要。該類患者常合并肝腎功能損傷行CRRT治療，需制定個體化治療方案，臨床藥師需熟練掌握抗菌藥物的抗菌譜，利用專業(yè)優(yōu)勢協(xié)助醫(yī)師進行抗感染方案的制定并根據(jù)治療效果不斷優(yōu)化，幫助臨床解決實際用藥問題。此外，臨床藥師還參與了該患者栓塞、出血風險的評估，協(xié)助調(diào)整優(yōu)化圍手術期抗凝方案，并通過對患者開展藥學監(jiān)護和用藥教育，降低了用藥風險，達到最佳治療效果。提示臨床藥師在臨床實踐中一定要密切監(jiān)測患者各項指標的變化，評估用藥效果及合并用藥的影響，提出藥學建議，確保患者用藥安全。