劉 芳，劉 洋，陳 靜，成 華（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101149）

直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs）由于具有與食物及藥物相互作用少、無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標等優(yōu)點，為臨床抗凝治療帶來了新選擇。其中達比加群酯主要通過抑制單一凝血因子達到抗凝目的，抗凝強度與藥品劑量之間呈線性關(guān)系，藥物作用更可控。處方點評是醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)療質(zhì)量改進和藥品臨床應(yīng)用管理的重要組成部分，也是提高臨床合理用藥水平的重要手段，2022 年4 月1 日北京市地方標準《醫(yī)院處方評價規(guī)范》（DB11/T 1934-2021）正式實施，推動北京市處方點評工作科學(xué)、規(guī)范、高質(zhì)量開展。我院于2018 年引入天際健康臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)，本研究回顧性調(diào)查與分析2018-2021年度我院住院患者應(yīng)用達比加群酯的情況，比較臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)與臨床藥師人工處方點評結(jié)果的一致性，以探究合理用藥軟件在醫(yī)院藥事管理工作中的作用，為規(guī)范達比加群酯的臨床合理應(yīng)用，進一步提升計算機輔助藥事管理精細化改進提供參考。

1 方法

1.1 調(diào)查對象

選取我院2018年1月-2021年12月期間入院治療，且在住院期間曾使用達比加群酯治療的全部患者。

1.2 方法

1.2.1 軟件點評結(jié)果收集通過合理用藥智能管理系統(tǒng)（天際健康臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)V2.1版），收集上述患者的電子處方及軟件對達比加群酯用藥合理性判斷結(jié)果。軟件醫(yī)囑點評合理性判定以中文說明書為準。

1.2.2 人工點評結(jié)果判定以我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準的說明書為基礎(chǔ)，結(jié)合指南[1-3]與共識[4-5]，初步建立達比加群酯合理應(yīng)用評價指標。臨床藥師通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)采集以下信息：①患者基本情況，包括性別、年齡、臨床診斷等；②藥物使用情況，包括用法用量、聯(lián)合用藥及與其他抗凝藥物橋接轉(zhuǎn)換等；③患者實驗室檢查結(jié)果，包括肝腎功能、血常規(guī)及凝血常規(guī)等；④患者圍手術(shù)期抗凝藥物的使用情況。依據(jù)所制定的評價指標，判斷達比加群酯使用的合理性。

1.2.3 兩種點評方式重疊率計算方式人工點評和軟件點評同時判定為合理/不合理，認為兩種點評方式一致，占總處方的比率為重疊率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Microsoft Excel 2019軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床藥師對達比加群酯的合理性評價指標

以NMPA、FDA和EMA批準的說明書為基礎(chǔ)，建立達比加群酯合理用藥評價標準。見表1。

2.2 患者基本信息

本次共收集住院患者病歷452 份，平均年齡（71.34±9.60）歲，患者一般人口學(xué)信息見表2。

表2 使用達比加群酯患者的基本信息Tab 2 Basic information of patients using dabigatran etexilate

2.3 點評合理性判定結(jié)果

軟件點評合理率為61.28%，不合理率為38.72%。人工點評合理率為92.24%，不合理率為7.76%，不合理項目依次為用法用量不合理（3.99%）、超適應(yīng)證用藥（2.22%）、與其他抗凝藥物橋接不合理（1.11%）以及禁忌證用藥（0.44%）。軟件點評和人工點評重疊率僅為65.49%。見表3。

表3 達比加群酯使用合理性的判定Tab 3 Determination of the rationality of dabigatran etexilate

適應(yīng)證合理性方面：在本研究中有2例患者房顫合并中-重度二尖瓣狹窄，瓣膜性房顫[1]指房顫合并中-重度二尖瓣狹窄或機械瓣置換，對于該類患者不建議使用直接口服抗凝藥。特魯索綜合征是一種副腫瘤綜合征。對于特魯索綜合征建議首選低分子量肝素而非達比加群酯。左心室血栓（LVT）是急性心肌梗死嚴重并發(fā)癥之一。對于LVT的患者，抗凝治療通常選擇VKA[5]而非達比加群酯。本研究中還有1例心動過緩合并起搏器植入術(shù)后3年的患者，未合并房顫，是超說明書用藥。

用法用量合理性方面：本研究中有5 例患者使用胃管給藥，達比加群酯打開膠囊殼的情況下服用時，口服生物利用度提高了75%而影響藥效。本研究納入的患者中27.21%非高風(fēng)險患者使用減量抗凝，Connolly等[6]研究比較了150 mg，bid和110 mg，bid劑量組達比加群酯對華法林的有效性和安全性。結(jié)果表明，110 mg，bid組療效不劣于華法林，但是大出血事件的發(fā)生率顯著降低。因而本研究中非高風(fēng)險患者減量組判定為合理。另有19 例患者采用110 mg，qd 或150 mg，qd 劑量，其中8 例患者醫(yī)囑調(diào)整為bid給藥，有1 例患者病歷記載因既往用藥110 mg，bid有出血情況（具體情況不明）而減量至110 mg，qd維持，判定為合理。此外，有1 例86 歲患者計算肌酐清除率為19.87 mL·min-1，F(xiàn)DA 說明書建議CrCl 15～30 mL·min-1可以使用75 mg，bid。對于該患者來說110 mg，bid 劑量偏大。本研究中房顫合并PCI術(shù)后三聯(lián)及雙聯(lián)抗栓治療中，達比加群酯劑量均為110 mg，bid。

3 討論

3.1 智能軟件與臨床藥師評價差異

在本研究中，軟件點評和人工點評重疊率為65.49%。出現(xiàn)差異性的原因有以下幾點：一是軟件點評超適應(yīng)證用藥時嚴格以中文藥品說明書為準，入院患者診斷為心動過速等被判定為超適應(yīng)證用藥，但患者住院過程中診斷為房顫，此外患者入院診斷中包含血栓則被判斷為合理用藥，一些心尖附壁血栓（未合并房顫）則被軟件判定為合理用藥，此外藥品說明書中達比加群酯適應(yīng)證為非瓣膜房顫，說明書中僅植有人工心臟瓣膜者為禁忌證，故2 例房顫合并中-重度二尖瓣狹窄的患者被軟件誤判為合理。二是住院患者出院時會帶藥，這也是軟件點評與人工點評差異性最大的原因，軟件因無法獲得具體用量對于所有患者的出院帶藥均判定為不合理。三是有部分患者使用了減量抗凝，對于這部分患者因未超說明書最大劑量，軟件往往判定為合理用藥，但減量抗凝是否適用于亞洲患者還需要更多的臨床證據(jù)來證實，現(xiàn)有證據(jù)表明無理由不應(yīng)使用低劑量抗凝，以防影響療效，住院患者常因圍手術(shù)期或其他原因使用多種抗凝藥物，涉及達比加群酯與其他抗凝藥物的轉(zhuǎn)換，本研究中有5 例患者抗凝藥物橋接使用不合理，均為華法林未達到目標INR 時停用達比加群酯，但軟件在這些抗凝藥物橋接轉(zhuǎn)換中均誤判為合理。

3.2 提升軟件對于醫(yī)囑合理性的判定

本研究顯示，對于住院患者來說使用合理用藥軟件進行處方審核與人工審核重疊率不高，可以從以下幾個方面進行改進，提高合理用藥軟件處方點評精準率。雖然合理用藥軟件能與病歷系統(tǒng)連接收集患者的檢驗檢查信息，但未能對患者進行個體化評估，目前合理用藥系統(tǒng)的點評僅限于用量是否超說明書最大劑量，以及用藥頻次的合理性，對于部分患者（本研究中占比21.90%）使用減量抗凝未進行提示。此外合理用藥軟件不能識別出院帶藥的合理性，統(tǒng)一判定為用法用量不合理，建議將帶藥的用法用量細化，便于軟件進行判定。此外建議對于瓣膜房顫進行定義，避免出現(xiàn)合并中-重度二尖瓣狹窄的房顫患者使用達比加群酯的病例。

綜上，我院住院患者達比加群酯的臨床應(yīng)用仍存在一些問題，依次為用法用量不合理（3.99%）、超適應(yīng)證用藥（2.22%）、與其他抗凝藥物橋接不合理（1.11%）以及禁忌證用藥（0.44%）。合理用藥軟件系統(tǒng)進行處方點評與藥師人工點評目前重疊率僅有65.49%，還有很大的提升空間。根據(jù)達比加群酯相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的更新，對于合理用藥系統(tǒng)進一步進行升級，可以提高相關(guān)問題的審出率。作為藥師應(yīng)同時積極參與全院患者的抗凝藥物管理，進一步規(guī)范達比加群酯的臨床應(yīng)用。