譚逸 宗寧寧 江佳柳 王羽涵 張思源 徐運(yùn)

腦機(jī)接口（brain-computer interface,BCI）可采集神經(jīng)信號(hào)，提取信號(hào)特征，分類解碼特征指向的大腦意圖，由外部設(shè)備輸出，實(shí)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外部設(shè)備的直接交互，為近年醫(yī)學(xué)研究及臨床轉(zhuǎn)化的熱點(diǎn)[1-3]。本文旨在介紹腦機(jī)接口，并從診斷、治療和預(yù)后判斷三方面綜述其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 腦機(jī)接口概述

1.1 發(fā)展歷程 腦機(jī)接口發(fā)展經(jīng)歷經(jīng)典腦機(jī)接口、腦機(jī)交互、腦機(jī)智能三階段[1]。經(jīng)典腦機(jī)接口由信號(hào)采集、特征提取、模式分類解碼和外部設(shè)備組成單向前饋開環(huán)通路，多用于輔助通信和運(yùn)動(dòng)[2]。腦機(jī)交互（即雙向腦機(jī)接口）增加電、磁、光刺激或神經(jīng)反饋訓(xùn)練等環(huán)節(jié)形成閉環(huán)反饋，可促進(jìn)神經(jīng)康復(fù)改善[4]。腦機(jī)智能則融合人類與機(jī)器智能，有望提高人類認(rèn)知水平。

1.2 分類及構(gòu)建 腦機(jī)接口按信號(hào)采集方式可分為侵入性和非侵入性。前者包括腦電圖（electroencephalogram,EEG）、腦磁圖（magnetoencephalogram,MEG）、功能近紅外光譜（functional near-infrared spectrum,fNIRS）、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）等[5]。其中EEG應(yīng)用最廣泛，有運(yùn)動(dòng)想象（motor imagery,MI）、外部刺激[如事件相關(guān)電位P300、穩(wěn)態(tài)視覺誘發(fā)電位（steady state visual evoked potential,SSVEP）]、振動(dòng)觸覺（vibrotactile,VT）等范式[6]。后者包括皮質(zhì)腦電圖（electrocorticogram,ECoG）、局部場(chǎng)電位、單神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏?，近年進(jìn)展迅速，如馬斯克及其Neuralink 公司2019 年推出兼具高通道技術(shù)與單尖峰分辨率的植入式腦機(jī)接口[7]，2020 年又開展N1 芯片植入計(jì)劃，2023 年其首個(gè)植入式腦機(jī)接口人體臨床試驗(yàn)也獲FDA批準(zhǔn)。

腦機(jī)接口構(gòu)建應(yīng)至少包括信號(hào)采集設(shè)備、信息處理系統(tǒng)及輸出設(shè)備。臨床常見信號(hào)采集設(shè)備為非侵入性腦電帽和侵入性微針、芯片，更多設(shè)備仍處于研究階段。清華團(tuán)隊(duì)研發(fā)的非侵入性入耳式腦機(jī)接口傳感器可穩(wěn)定記錄腦電信號(hào)并減少外耳道損傷[8]，類似血管支架的Stentrode 神經(jīng)血管電極可通過微創(chuàng)手術(shù)從頸靜脈植入大腦，Neuralink 公司基于柔性聚酰亞胺材料發(fā)明的柔性電極也是腦機(jī)接口硬件領(lǐng)域的革命式技術(shù)創(chuàng)新。信號(hào)處理系統(tǒng)則包括預(yù)處理電路（濾波器、放大器、調(diào)零電路）、模數(shù)轉(zhuǎn)換電路、處理器模塊等，是腦機(jī)接口研究的重難點(diǎn)。目前推出的信號(hào)處理軟件有獨(dú)立可運(yùn)行的BCI分析軟件（如MetaBCI、Brainstorm）、Python 工具箱（如Thunder、EEGrunt）、MATLAB 工具箱（如FieldTrip、BCILab）等，大大簡(jiǎn)化了處理過程。最后，計(jì)算機(jī)拼寫系統(tǒng)、輪椅、機(jī)械臂、虛擬現(xiàn)實(shí)系統(tǒng)等均可作為腦機(jī)接口輸出設(shè)備，是臨床應(yīng)用的直觀體現(xiàn)。

2 診斷輔助腦機(jī)接口

2.1 意識(shí)障礙分類腦機(jī)接口可協(xié)助意識(shí)障礙（disorders of consciousness,DoC）狀態(tài)分類[包括植物狀態(tài)（vegetative state,VS）或無反應(yīng)覺醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome,UWS）、微意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state,MCS）]，促進(jìn)精準(zhǔn)治療。GUI 等[9]構(gòu)建的分層聽覺語言序列范式EEG BCI 可對(duì)健康對(duì)照、UWS 和MCS 進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率達(dá) 96%、65% 和 73%。探究自然語言包絡(luò)（natural speech envelope,NSE）聲壓幅值與EEG 幅值之間的交互相關(guān)函數(shù)，可發(fā)現(xiàn)腦損傷源性VS及MCS患者NSE響應(yīng)的成分潛伏期1和成分潛伏期2 顯著延遲，或可作為DoC 分類的客觀指標(biāo)[10]。

2.2 癲癇預(yù)測(cè)定位腦機(jī)接口可預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作和定位癲癇病灶。基于反應(yīng)性神經(jīng)刺激系統(tǒng)（responsive neurostimulation system,RNS）的慢性EEG/ECoG BCI 可分析癲癇腦電活動(dòng)周期，進(jìn)而預(yù)測(cè)數(shù)天內(nèi)的局灶性發(fā)作和集群性發(fā)作[11-12]。GUNNARSDOTTIR 等[13]構(gòu)建的算法模型識(shí)別癲癇發(fā)作間期顱內(nèi)EEG網(wǎng)絡(luò)新型標(biāo)記物——持續(xù)抑制一組相鄰節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)（“源”）和本身被抑制的節(jié)點(diǎn)（“庫”），以此定位致癇區(qū)，準(zhǔn)確率達(dá)79%，遠(yuǎn)優(yōu)于人工判斷（43%）。

2.3 認(rèn)知障礙診斷腦機(jī)接口可診斷不同源性認(rèn)知障礙。YU 等[14]利用MR 圖像計(jì)算大腦區(qū)域體積介導(dǎo)的阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）相似性萎縮指數(shù)與額顳葉癡呆（frontotemporal dementia,FTD）指數(shù)，前者可將健康人群與兩種癡呆（AUC=0.88）區(qū)分，后者則鑒別AD與FTD（AUC=0.90）。此外，基于fMRI、彌散張量成像、結(jié)構(gòu)MRI（structural magnetic resonance imaging,sMRI）可構(gòu)建功能、解剖和形態(tài)網(wǎng)絡(luò)多模態(tài)腦機(jī)接口，進(jìn)一步結(jié)合多核學(xué)習(xí)支持向量機(jī)可識(shí)別AD 臨床前期主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline,SCD），準(zhǔn)確率達(dá)88.73%[15]。

3 通信及運(yùn)動(dòng)控制腦機(jī)接口

3.1 通信腦機(jī)接口通信腦機(jī)接口多應(yīng)用于肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）、嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[如腦卒中、脊髓損傷（spinal cord injury,SCI）]及進(jìn)展為閉鎖綜合征（locked-in syndrome,LIS）或完全閉鎖綜合征（completely locked-in state,CLIS）的語言障礙患者。

3.1.1 非侵入性通信腦機(jī)接口 EEG、fNIRS、fMRI 等非侵入性腦機(jī)接口系統(tǒng)已被用于替代通信。EEG BCI 研發(fā)較為成熟，相對(duì)便攜低廉，晚期ALS 患者也可在家庭環(huán)境中獨(dú)立使用[16]。其中視覺P300 范式BCI拼寫系統(tǒng)最常見，單詞預(yù)測(cè)模式下ALS 患者平均正確字符輸入速度可達(dá)每分鐘（5.04±1.66）個(gè)字符[17]。EKANAYAKE 團(tuán)隊(duì)[18]則利用實(shí)時(shí)fMRI BCI 成功解碼注意力相關(guān)高階認(rèn)知區(qū)域信息，為非侵入性通信腦機(jī)接口提供了新思路。此外，fNIRS BCI 空間分辨率高，對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影不敏感，可用于探索想象語言時(shí)各腦區(qū)血流動(dòng)力學(xué)變化，為近年研究熱點(diǎn)。

3.1.2 侵入性通信腦機(jī)接口 ECoG 和皮質(zhì)內(nèi)微電極陣列（microelectrode array,MEA）是常見的侵入性信號(hào)采集方式，獲取信號(hào)更靈敏準(zhǔn)確，具有巨大潛力。多個(gè)侵入性腦機(jī)接口拼寫系統(tǒng)已在ALS 患者中獲得成功?；诼犛X反饋訓(xùn)練調(diào)節(jié)神經(jīng)放電頻率的皮層內(nèi)腦機(jī)接口（intracortical braincomputer interface,iBCI）也已探索用于CLIS 患者，平均拼寫速度達(dá)每分鐘1.08 個(gè)字符，可支持簡(jiǎn)單日常交流[19]。2021年一項(xiàng)研究突破2D 光標(biāo)點(diǎn)擊拼寫形式，創(chuàng)造性使用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解碼嘗試手寫時(shí)中央前回的MEAs 信號(hào)并實(shí)時(shí)翻譯為文本，使手部癱瘓的SCI患者自由“打字”速度達(dá)到每分鐘73.8個(gè)字符[20]，至2023年8月解碼默讀神經(jīng)信號(hào)的文本翻譯速度已突破至每分鐘78.3 個(gè)詞[21]，幾乎與同齡健康人相當(dāng)。此外，侵入性腦機(jī)接口可通過立體定向腦電圖植入深度電極[22]或利用介入手術(shù)植入血管內(nèi)電極，受試者血管內(nèi)Stentrode BCI設(shè)備控制準(zhǔn)確率可達(dá)93.9%（SD=1.8%），且12個(gè)月隨訪中未發(fā)生設(shè)備嚴(yán)重不良事件[23]。

3.1.3 實(shí)時(shí)通信腦機(jī)接口 實(shí)時(shí)通信腦機(jī)接口可實(shí)時(shí)解碼（顯性或想象）語言產(chǎn)生時(shí)的語義、聽覺、發(fā)音等神經(jīng)活動(dòng)轉(zhuǎn)化為音素、單詞和句子，并解碼音高、韻律等副語言特征，實(shí)時(shí)合成語音，較拼寫形式更加高效自然。

此類腦機(jī)接口多采用侵入性信號(hào)采集方式。一項(xiàng)ECoG BCI 研究使用兩級(jí)解碼器處理癲癇患者腹側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層、顳上回和額下回的神經(jīng)活動(dòng)，2 次測(cè)試中成功轉(zhuǎn)錄合成了43%和21%的語音[24]。MOSES 等[25]則結(jié)合深度學(xué)習(xí)算法及自然語言模型，以每分鐘15.2 個(gè)詞速度實(shí)時(shí)解碼了卒中患者多個(gè)語音區(qū)域信號(hào)。此后該團(tuán)隊(duì)還通過額外解碼構(gòu)音障礙患者低頻和高頻腦活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)每分鐘29.41個(gè)字符的實(shí)時(shí)語音解碼速度，中位字符錯(cuò)誤率僅6.13%[26]，使CLIS患者“發(fā)聲”成為可能。2023 年WILLETT 等[27]成功構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)腦機(jī)接口系統(tǒng)，輔助ALS 患者以每分鐘62 個(gè)詞速度進(jìn)行交流，約為既往設(shè)備速度的3.4倍。

值得關(guān)注的是，近期TANG等[28]提出的新型解碼器利用fMRI 記錄健康受試者的皮質(zhì)語義表征，也實(shí)現(xiàn)了想象言語的連續(xù)語言重建，是非侵入性實(shí)時(shí)通信腦機(jī)接口的重要里程碑。

3.2 運(yùn)動(dòng)控制腦機(jī)接口運(yùn)動(dòng)控制腦機(jī)接口通過大腦直接控制輪椅、機(jī)械臂等設(shè)備輔助癱瘓人群移動(dòng)或動(dòng)作。

腦機(jī)接口輪椅又稱腦控輪椅（brain computer wheelchair,BCW），P300、MI、穩(wěn)態(tài)體感誘發(fā)電位等范式均已用于BCW。嚴(yán)重SCI 患者可驅(qū)動(dòng)P300 BCW 完成30 項(xiàng)預(yù)定任務(wù)（平均正確率94.8%）[29]。SSVEP-MI、P300-MI 等混合模式BCW也已在健康人群中取得成果。

機(jī)械臂腦機(jī)接口研究多集中于上肢粗大動(dòng)作和手指精細(xì)動(dòng)作，下肢運(yùn)動(dòng)研究較少。機(jī)械手套可解碼伸手、抓取運(yùn)動(dòng)的相關(guān)皮層電位，輔助握力減弱的早期ALS 患者進(jìn)行握抓動(dòng)作，控制真陽率達(dá)95%[30]。SSVEP EEG BCI系統(tǒng)則可與增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)、計(jì)算機(jī)視覺等技術(shù)結(jié)合，提升使用體驗(yàn)。除非侵入性腦機(jī)接口，侵入性多通道ECoG BCI 也可使SCI 患者控制懸浮外骨骼[31]。視覺反饋基礎(chǔ)上補(bǔ)充皮質(zhì)內(nèi)微刺激觸覺反饋則可提升機(jī)械臂速度及精確性，減少51.2%的任務(wù)完成時(shí)間（P＜0.0001）[32]。此外，重新校準(zhǔn)反饋意圖訓(xùn)練（recalibrated feedback intention-trained,ReFIT）卡爾曼濾波器及淺層前饋ReFIT 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解碼器已成功解碼實(shí)驗(yàn)猴個(gè)性化手指運(yùn)動(dòng)時(shí)的皮質(zhì)內(nèi)MEAs 信號(hào)[33-34]，為開發(fā)更自然精準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)控制腦機(jī)接口提供了有力基礎(chǔ)。

4 功能康復(fù)改善腦機(jī)接口

4.1 運(yùn)動(dòng)康復(fù)運(yùn)動(dòng)康復(fù)腦機(jī)接口多基于MI 范式，并通過功能性電刺激術(shù)（functional electrical stimulation,FES）、運(yùn)動(dòng)輔助機(jī)器人和虛擬現(xiàn)實(shí)（virtual reality,VR）等途徑反饋。如近期瑞士團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的腦-脊髓接口系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了四肢癱瘓患者的自主站立和行走，并促使其部分運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)——即使系統(tǒng)關(guān)閉，該患者仍可拄拐杖行走[35]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也顯示FES-BCI 治療組上肢手功能較FES 組顯著改善（P=0.005），且療效持續(xù)至治療結(jié)束后6～12個(gè)月[36]。

4.2 認(rèn)知改善目前臨床廣為應(yīng)用的認(rèn)知改善腦機(jī)接口包括無創(chuàng)電刺激（如經(jīng)顱磁刺激、低強(qiáng)度經(jīng)顱電刺激）、有創(chuàng)電刺激（如深部腦刺激）等，但均缺乏有力的循證依據(jù)及大型隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。此外，光聲刺激作為認(rèn)知改善腦機(jī)接口反饋新途徑備受關(guān)注，既往研究證明其或可促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)以改善阿爾茨海默病病理表現(xiàn)，但近期SOULA 等[37]發(fā)現(xiàn)視覺閃爍刺激可能不是調(diào)節(jié)深層結(jié)構(gòu)活動(dòng)的可行機(jī)制，該領(lǐng)域仍需不斷探索。

4.3 帕金森病治療深部腦刺激（deep brain stimulation,DBS）是成熟的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，與腦機(jī)接口結(jié)合可提升帕金森病治療效果。如靶向丘腦底核或蒼白球內(nèi)核的侵入性自適應(yīng)DBS BCI 可緩解強(qiáng)直、震顫、動(dòng)作遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀。隨機(jī)對(duì)照研究表明基于β振蕩的自適應(yīng)DBS（aDBS）對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩型帕金森病有效（P=0.002），且刺激造成的言語副作用更小——常規(guī)DBS（cDBS）組治療后語音可懂度測(cè)試提示惡化（P=0.009），aDBS 組則不顯著（P=0.407）[38]。Meta 分析也提示aDBS 整體運(yùn)動(dòng)癥狀改善（除震顫）可能優(yōu)于cDBS（P=0.002）[39]。

5 預(yù)后評(píng)估腦機(jī)接口

5.1 預(yù)測(cè)慢性意識(shí)障礙預(yù)后認(rèn)知運(yùn)動(dòng)分離（cognitive motor dissociation,CMD）指DoC 患者保持認(rèn)知能力但運(yùn)動(dòng)能力極低的狀態(tài)，提示可能的較好預(yù)后。

任務(wù)態(tài)fMRI BCI 和EEG BCI 可檢測(cè)CMD 狀態(tài)并判斷DoC 預(yù)后。研究表明，運(yùn)動(dòng)執(zhí)行范式EEG BCI 分類為CMD的DoC 患者12個(gè)月后有44%預(yù)后較好，非CMD 患者僅14%預(yù)后較好[40]。但此腦機(jī)接口可能錯(cuò)誤識(shí)別僅有隱匿意識(shí)的患者，為解決該問題，WU 等[41]利用靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）測(cè)量大腦功能結(jié)構(gòu)的時(shí)間穩(wěn)定性并建立支持向量機(jī)模型，CMD評(píng)估準(zhǔn)確率高達(dá)91%。

5.2 判斷阿爾茨海默病病程腦機(jī)接口可判斷阿爾茨海默病病程。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）是阿爾茨海默病的前驅(qū)階段，遺忘型MCI（aMCI）可在一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定（S-MCI）或進(jìn)展為AD（C-MCI）。利用EEG BCI 對(duì)C-MCI 和S-MCI 亞組腦電網(wǎng)絡(luò)小世界（small world,SW）屬性進(jìn)行分析，可發(fā)現(xiàn)兩組SW 在δ、α1、α2、β2、γ波段存在顯著差異，且聯(lián)合ApoE 基因分型構(gòu)建預(yù)測(cè)模型時(shí)準(zhǔn)確率顯著提高（AUC：0.64vs.0.97）[42]。此外，聯(lián)合rs-fMRI和sMRI 的機(jī)器學(xué)習(xí)腦機(jī)接口也可對(duì)S-MCI 和C-MCI 進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率達(dá)97%，較rs-fMRI 單獨(dú)分類準(zhǔn)確率（93%）更高[43]。

5.3 評(píng)估癲癇手術(shù)療效基于癲癇腦電網(wǎng)絡(luò)研究的腦機(jī)接口可評(píng)估術(shù)后療效。研究表明經(jīng)胼胝體手術(shù)治療預(yù)后良好的Lennox-Gastaut 綜合征患者大腦網(wǎng)絡(luò)重要樞紐從旁中央?yún)^(qū)移至大腦兩側(cè)，腦網(wǎng)絡(luò)更趨于均勻狀態(tài)[44]。SONODA 等[45]根據(jù)聽覺和圖片命名相關(guān)高γ增強(qiáng)（70～110 Hz）建立的EEG BCI 則可預(yù)測(cè)局灶性癲癇患者術(shù)后核心語言評(píng)分和表達(dá)語言指數(shù)變化——較高的高γ增強(qiáng)與術(shù)后核心語言、表達(dá)語言以及接受語言指數(shù)的降低獨(dú)立相關(guān)，提示光譜反應(yīng)可用于預(yù)測(cè)癲癇患者術(shù)后語言功能。

6 腦機(jī)接口局限性

腦機(jī)接口自身技術(shù)存在不足。一方面，非侵入性方式所采集的腦信號(hào)純度及信噪比較差，傳統(tǒng)侵入性剛性電極信號(hào)則不穩(wěn)定且創(chuàng)傷性大，尚缺乏安全高效的信號(hào)采集設(shè)備。另一方面，目前Neuralink 公司電極通道數(shù)量最高為1024，即使腦機(jī)接口摩爾定律指出微電極陣列同時(shí)記錄的神經(jīng)元數(shù)量平均7.4年可實(shí)現(xiàn)翻倍，電極通道數(shù)量和容量仍遠(yuǎn)低于人腦信號(hào)采集需求，信息傳輸速率低下，距記錄人腦所有神經(jīng)元（約1000 億個(gè)）信號(hào)有遙遠(yuǎn)距離[46]。此外，快速分析如此巨量的神經(jīng)信號(hào)也是一大挑戰(zhàn)。

腦機(jī)接口臨床轉(zhuǎn)化存在困境。人類對(duì)大腦機(jī)理及疾病機(jī)制認(rèn)知尚不完全，使得腦機(jī)接口缺乏精準(zhǔn)、個(gè)體化的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作用靶點(diǎn)，診療潛力未得到完全開發(fā)。腦機(jī)接口普及后的隱私維護(hù)、安全保障、市場(chǎng)管理、人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)、社會(huì)公正失衡、知情權(quán)益受侵等問題也需解決。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，21世紀(jì)腦機(jī)接口發(fā)展迅速，在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域取得重大突破，其中不乏我國(guó)學(xué)者貢獻(xiàn)。但作為臨床試驗(yàn)階段的新興產(chǎn)業(yè)，腦機(jī)接口仍存在許多技術(shù)和倫理問題，需要“政、產(chǎn)、學(xué)、研、醫(yī)”通力合作，促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化，推動(dòng)高性能腦機(jī)接口及雙向腦機(jī)接口開發(fā)，為廣大神經(jīng)疾病患者乃至全人類帶來更多福音。