江佳佳 楊伊 尹梓曈 趙輝 霍穎浩 卜暉

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）星形細(xì)胞病于2016 年由美國梅奧診所FANG 等[1]首次報告。該疾病為GFAPIgG 相關(guān)的腦膜腦炎，主要累及腦膜、腦實質(zhì)、脊髓或視神經(jīng)，對皮質(zhì)類固醇激素治療敏感。主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、視力異常、精神障礙、共濟失調(diào)、運動障礙和自主神經(jīng)功能障礙，它通常伴隨MRI 上標(biāo)志性的垂直于腦室的線樣放射狀血管周圍強化[2-5]。自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病的診斷主要依靠腦脊液中GFAP-IgG 陽性，但在臨床上仍存在諸多挑戰(zhàn)。由于其臨床癥狀非特異性，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病難以鑒別，在早期易被誤診為結(jié)核性腦膜炎，因此識別潛在的自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病患者進(jìn)行進(jìn)一步的GFAP-IgG 檢測仍然困難。本研究回顧性收集我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的患者資料，分析并總結(jié)16 例該疾病患者的臨床特征，旨在提高對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性收集2021 年1 月至2023 年5月由河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的確診自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)符合腦炎、腦膜炎、脊髓炎或上述綜合征的組合；②腦脊液GFAP-IgG 陽性（滴度超過1∶10）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整者；②腦脊液GFAP-IgG 陰性，僅有血清GFAP-IgG 陽性。共16 例患者納入分析。

1.2 研究方法回顧性分析16 例患者的病歷資料，包括患者的一般臨床資料、首發(fā)表現(xiàn)、主要臨床表現(xiàn)、腦脊液結(jié)果、MRI檢查結(jié)果及治療情況，歸納總結(jié)其臨床特點、腦脊液和影像學(xué)特征。通過門診或電話隨訪患者預(yù)后，采用改良的Rankin 量表（modified Rankin scale,mRS）評估預(yù)后，mRS 評分0～2 分為預(yù)后良好，＞2分為預(yù)后不佳。

1.3 抗體檢測方法腦脊液和（或）血清GFAP-IgG采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染（cell-based assay，CBA）間接免疫熒光法進(jìn)行檢測，可疑病例經(jīng)基于組織法（tissuebased assay，TBA）驗證。檢測由歐蒙未一醫(yī)學(xué)檢驗實驗室和廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。年齡、腦脊液白細(xì)胞計數(shù)、腦脊液生化（葡萄糖、氯化物、蛋白質(zhì)）、血鈉等采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，就診時間采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述。

2 結(jié)果

2.1 一般資料16 例自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病患者中，男10例，女6例，男女性別比為5∶3，發(fā)病年齡21～66 歲，平均（40.56±12.04）歲。發(fā)病到就診時間為5～90 d，就診中位時間為14.5（10.0，24.5）d，其中5例以單純發(fā)熱為主要表現(xiàn)就診于我院內(nèi)科，后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。

2.2 臨床表現(xiàn)主要首發(fā)表現(xiàn)為發(fā)熱（14/16）、頭痛（12/16）、尿便障礙（12/16）、惡心嘔吐（7/16）、雙下肢無力（7/16）、意識障礙（4/16）、記憶力減退（2/16），其中9 例患者最初考慮診斷為結(jié)核性腦膜炎，給予診斷性抗結(jié)核治療。2例因呼吸衰竭需機械通氣，14 例合并低鈉血癥，4 例合并深靜脈血栓。見表1。

表1 16例自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者主要臨床特點

2.3 實驗室檢查

2.3.1 腦脊液檢查 16 例患者均行腰椎穿刺術(shù)腦脊液檢查，其中11例患者（11/16）腦脊液壓力增高（參考值80～180 mmH2O）；16例患者腦脊液白細(xì)胞計數(shù)均升高，計數(shù)范圍為46×106～535×106/L（參考值0～8×106/L），平均為202.5×106±132.18×106/L，且大部分患者（10/16）以淋巴細(xì)胞升高為主；16 例患者腦脊液蛋白質(zhì)均升高，含量0.57～5.51 g/L（參考值0.15～0.45 g/L），平均為（1.85±1.10）g/L；8 例患者腦脊液中葡萄糖降低，水平為（2.25±0.22）mmol/L（參考值2.5～4.5 mmol/L），經(jīng)治療后6 例患者復(fù)測腦脊液葡萄糖正常，2例患者仍低于2.5 mmol/L；13例患者腦脊液中氯化物降低，水平為（115.88±2.91）mmol/L（參考值120～130 mmol/L）。10 例患者外送腦脊液行宏基因組二代測序病原微生物檢測，9 例檢出人類皰疹病毒4 型序列，其中9 例考慮結(jié)核性腦膜炎患者進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌及耐藥基因檢測（XPERT MTB/RIF），結(jié)果均陰性。見表1。

2.3.2 抗體檢測 16 例患者腦脊液GFAP-IgG 均陽性，其中9例合并血清GFAP-IgG 陽性。見圖1。例4 患者合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（Nmethyl-D-aspartate receptor,NMDAR）抗體IgG、抗突觸蛋白3α-IgG陽性。

（2）職業(yè)技能培訓(xùn)會過于形式化，職工參與度不高，并不認(rèn)為這樣的培訓(xùn)能真正提升職工職業(yè)技能，不能真正達(dá)到職業(yè)技能培訓(xùn)會的目的。

圖1 采用組織免疫熒光法（TBA）和細(xì)胞免疫熒光法（CBA）檢測GFAP-IgG

2.3.3 寡克隆區(qū)帶 8 例患者完善了血和腦脊液寡克隆區(qū)帶（oligoclonal band，OCB）相關(guān)檢查，其中6例患者腦脊液白蛋白/血清白蛋白（Qalb）＞7.00，提示存在血腦屏障受損，5 例患者IgG 合成率增高，6 例患者僅腦脊液中出現(xiàn)OCB（存在鞘內(nèi)IgG 合成），2例患者血及腦脊液中均未見OCB。見表2。

表2 患者Qalb、IgG合成率、OCB

2.3.4 血生化檢查 低鈉血癥14 例，血鈉平均（133.71±2.69）mmol/L（參考值137～147 mmol/L）。4例患者血常規(guī)白細(xì)胞數(shù)升高，數(shù)量為11.47×109±1.19×109/L（參考值3.5×109～5.5×109/L）。9 例患者結(jié)締組織抗體部分陽性，其中6 例抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）陽性，3 例患者抗干燥綜合征A 型抗體（anti-Sjogren's syndrome type A antibody,SSA）陽性，2 例患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽性。5 例患者血清腫瘤標(biāo)志物陽性（包括糖原抗原125、糖原抗原72-4、神經(jīng)元特異性烯醇化酶），但篩查均無明確腫瘤證據(jù)。有4例患者合并血清結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點試驗（T-spot）陽性。

2.4 影像學(xué)檢查14 例患者行頭顱MRI，腦實質(zhì)病變主要位于腦室周圍白質(zhì)（9/16）、頂葉（5/16）、基底節(jié)（5/16）、額葉（4/16）、腦橋（4/16）、枕葉（3/16）、小腦（2/16）、丘腦（2/16）、島葉（1/16），病灶表現(xiàn)為多發(fā)點狀或斑片狀T2、FLAIR高信號，其中9例MRI表現(xiàn)為典型的垂直于腦室的血管周圍線性放射性線樣征。12例完善脊柱MRI，脊髓病灶累及頸髓（10/12）、胸髓（7/12）、腰髓（2/12），表現(xiàn)為條片狀或斑點狀T2、FLAIR高信號，5例脊膜強化。見圖2。

圖2 自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病患者頭顱及脊髓MRI

2.5 電生理檢查9 例患者行腦電圖檢查，8 例異常，異常腦電圖均表現(xiàn)為慢波，以額部、蝶骨部、顳部為主。2 例患者視力下降行視神經(jīng)誘發(fā)電位檢查：1 例示左側(cè)P100 波潛伏期輕度延長，提示視神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損；1例未見異常，眼底鏡示雙眼視乳頭水腫。2 例患者行肌電圖檢查，例13 肌電圖示交感神經(jīng)小纖維受損；例15 肌電圖示交感神經(jīng)小纖維及四肢多發(fā)運動神經(jīng)纖維受損。

2.6 治療及預(yù)后16 例患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，其中12 例在急性期接受了大劑量甲強龍沖擊治療（500～1000 mg/d，連用3 d 后每3 d 減半），12 例聯(lián)合免疫球蛋白治療[0.4 g/（kg·d），連用5 d]，例4、5 患者因病情較重行兩輪丙種球蛋白治療，例8、例9在聯(lián)合應(yīng)用甲強龍沖擊與丙種球蛋白治療后癥狀無明顯緩解，加用免疫抑制劑利妥昔單抗治療后癥狀減輕。9例患者疾病初期考慮診斷為結(jié)核性腦膜炎而行診斷性抗結(jié)核治療，單純抗結(jié)核治療3～44 d，平均（13.56±15.17）d，mRS評分與入院時相同，經(jīng)免疫治療4～18 d，平均（8.44±4.18）d 后癥狀好轉(zhuǎn)。16例患者治療后mRS評分與急性期比較均下降，提示治療有效：14 例出院時mRS 評分≤2 分，預(yù)后良好；余2 例患者入院時病情較重，例4 合并NMDARIgG、抗突觸蛋白3α-IgG陽性，例5因病情危重入住ICU，預(yù)后不良。發(fā)病至隨訪1～23.4 個月，中位時間為12 個月，對患者進(jìn)行門診/電話隨訪，14 例患者預(yù)后良好，無患者復(fù)發(fā)。16例患者均未發(fā)現(xiàn)合并腫瘤。

3 討論

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞中的一種中間絲蛋白，其大小介于微絲和微管之間，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的生物標(biāo)志物，并參與維持星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)穩(wěn)定性，參與血腦屏障的形成以及調(diào)節(jié)突觸功能。GFAP 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布較廣泛，大腦皮質(zhì)和脊髓灰質(zhì)是膠質(zhì)纖維酸性蛋白最豐富的區(qū)域，其次是腦干（中腦、腦橋和延髓）、丘腦、海馬、杏仁核，以及基底節(jié)[2]。自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病患者可能出現(xiàn)累及腦膜、腦實質(zhì)、脊髓、脊膜和視神經(jīng)的炎癥，對應(yīng)的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，是一種診斷棘手的疾病，通常被誤診為結(jié)核性腦膜炎或病毒性腦膜炎。

自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病在臨床并不罕見，該病患者占免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的4%～5%，發(fā)病中位年齡為42～52 歲，范圍從11 個月到103 歲不等，男女比例為2∶3[3-8]。本研究的患者發(fā)病年齡21～66 歲，平均（40.56±12.04）歲，與既往研究一致?；颊咄ǔ３始毙曰騺喖毙云鸩。饕R床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、視力異常、精神障礙、共濟失調(diào)、運動障礙和自主神經(jīng)功能障礙，常見低鈉血癥、血栓栓塞等并發(fā)癥[9-11]。本研究的患者臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、頭痛、自主神經(jīng)功能障礙（膀胱功能障礙、腸麻痹）最多見，與既往報道一致，14例合并低鈉血癥，均在對癥補鈉治療后好轉(zhuǎn)，抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征可能是引起低鈉血癥的原因之一[9]。本研究2 例患者完善肌電圖檢查，均存在交感神經(jīng)小纖維受損，1例存在四肢多發(fā)運動神經(jīng)纖維受損，可能與周圍神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)細(xì)胞受損有關(guān)。有研究報告自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病周圍神經(jīng)受損高達(dá)23.9%[12]，提示需重視周圍神經(jīng)受損的檢查。

既往研究表明約40%的自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病可合并其他抗體陽性，共存抗體以NMDAR-IgG 為主，其次為AQP4-IgG、GAD65-IgG、MOG-IgG 等[3,5,7-8,12,14-16]。本研究例4 患者合并NMDAR-IgG、抗突觸蛋白3α-IgG 陽性，患者表現(xiàn)為發(fā)熱、雙下肢無力、意識障礙，應(yīng)用人免疫球蛋白治療效果欠佳，間隔兩周再次給予人免疫球蛋白治療，癥狀有所改善，出院時mRS 評分為3 分，預(yù)后較差。例4 患者雖然合并NMDAR-IgG、抗突觸蛋白3α-IgG 陽性，但不具備NMDAR-IgG 及抗突觸蛋白3α-IgG 對應(yīng)的典型臨床表現(xiàn)，經(jīng)篩查無畸胎瘤，且頭顱MRI 有自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病的特征性血管周圍線性放射狀強化表現(xiàn)，因此考慮GFAPIgG 為致病性抗體。目前GFAP-IgG、NMDAR-IgG、抗突觸蛋白3α-IgG 之間的關(guān)系仍不清楚，推測在免疫異常激活的情況下，不同自身抗原的同時或者相繼暴露，可能會導(dǎo)致患者預(yù)后更差。

自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病病毒感染樣前驅(qū)癥狀較常見，研究表明38 例該疾病患者中有11例（29%）在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前有流感樣前驅(qū)癥狀[3]。曾有報道少數(shù)患者繼發(fā)于單純皰疹病毒（HSV）感染[17-18]、水痘帶狀皰疹病毒性腦炎[7]、布魯氏菌感染[19]。本研究中9例患者腦脊液二代測序檢測出人類皰疹病毒4 型（又稱EB 病毒）序列，進(jìn)一步查血清抗EB 病毒衣殼抗原抗體IgG 陽性，而IgM為陰性，考慮EB 病毒為既往感染。因此感染可能是自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病的誘因，但目前尚不清楚感染與自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病之間的關(guān)系。有研究者認(rèn)為GFAP 抗體可能不是直接致病的，而是細(xì)胞毒性T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)生物標(biāo)志物[20]。有文獻(xiàn)報告GFAP抗體陽性患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，表明自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤可以共存，提示遇到GFAP抗體陽性患者應(yīng)除外其他疾病[21-22]。

既往研究表明90%的自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病患者腦脊液細(xì)胞數(shù)明顯升高，以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主，80%的患者腦脊液蛋白質(zhì)含量輕到中度升高，部分患者腦脊液葡萄糖降低。有10%～70%的患者腦脊液可檢測到OCB。本研究患者均行腰椎穿刺檢查，腦脊液白細(xì)胞數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖水平與既往報道相符，其中，6 例患者僅腦脊液中檢測出OCB，6例患者Qalb＞7.00。研究表明Qalb＞7.00提示存在血腦屏障受損[23]。OCB是評價IgG 鞘內(nèi)合成的金標(biāo)準(zhǔn)，提示自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病患者腦脊液中存在鞘內(nèi)異常合成的IgG，存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性免疫反應(yīng)[24]。值得注意的是，本研究中9 例患者最初考慮診斷為結(jié)核性腦膜炎，主要癥狀為頭痛、發(fā)熱，腦脊液表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)升高，蛋白升高，葡萄糖、氯化物降低，臨床表現(xiàn)及腦脊液檢查結(jié)果與結(jié)核性腦膜炎相似，給予規(guī)律抗結(jié)核治療及鞘內(nèi)注射抗菌藥后癥狀仍未見緩解，送檢腦脊液二代測序以及結(jié)核分枝桿菌及耐藥檢測（XPERT MTB/RIF）均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，也沒有顱外結(jié)核的證據(jù)。既往研究報告40%～65%的自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病在病初被誤診為結(jié)核性腦膜腦炎[4,10,25-26]，本研究與既往報道一致，提示在臨床診療過程中對于考慮結(jié)核性腦膜炎但抗結(jié)核治療效果欠佳的患者，應(yīng)考慮完善GFAP-IgG 檢測，盡早免疫治療以改善預(yù)后。

自身免疫性GFAP 星形膠質(zhì)細(xì)胞病患者多有腦和脊髓MRI表現(xiàn)異常，該病特征性表現(xiàn)為MRI增強掃描可見與側(cè)腦室垂直的放射狀線樣的血管周圍強化影，無明顯占位效應(yīng)，DWI 無異常[8,12,25,27]。自身免疫性GFAP 星形膠質(zhì)細(xì)胞病可能累及脊髓，在MRI上表現(xiàn)為縱向廣泛的脊髓炎，脊髓病變多位于頸、胸段，可大于3 個椎體節(jié)段[3,6]，其特征性表現(xiàn)為MRI增強掃描可見中央管線樣強化，有時可見點狀、斑片狀強化及軟脊膜強化[28]。本研究16例患者中，14 例患者頭顱MRI 發(fā)現(xiàn)異常，顱內(nèi)最常受累的部位為腦室周圍白質(zhì)、頂葉、基底節(jié)、額葉、腦橋等，脊髓最常受累部位為頸髓、胸髓，其中5 例有脊膜強化，與既往報道一致。

自身免疫性GFAP 星形膠質(zhì)細(xì)胞病尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，通常參考其他自身免疫性腦炎治療方案。據(jù)報道約70%的患者對類固醇激素反應(yīng)良好，20%～50%的自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者有復(fù)發(fā)[3,5-6,29-30]。因此建議類固醇激素沖擊后改用口服，緩慢減量，避免復(fù)發(fā)。本研究納入的16 例患者中14例出院時mRS評分≤2分，預(yù)后良好，與既往報道一致，提示該病對免疫治療反應(yīng)好，預(yù)后好。

綜上所述，本研究中的自身免疫性GFAP 星形細(xì)胞病患者臨床表現(xiàn)多樣，青壯年多見，男性多于女性，疾病早期易被誤診為結(jié)核性腦膜炎，多合并低鈉血癥，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識障礙、呼吸衰竭，影像學(xué)表現(xiàn)為腦室周圍放射狀線樣強化，腦脊液以淋巴細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)，大部分患者經(jīng)激素或免疫球蛋白治療預(yù)后良好。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在一定偏倚，并且無法闡明發(fā)病機制。未來仍需要進(jìn)行前瞻性、多中心、大樣本臨床研究來明確發(fā)病機制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療策略。