何雪桃 張玉虎 陳潔玲 甘蓉

非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（nonconvulsive status epilepticus,NCSE）是一種由多種病因?qū)е碌木C合征，常見病因包括外傷、卒中、缺血缺氧性腦病、腦炎、藥物毒性及撤藥反應(yīng)等[1-4]。雖然有報告美羅培南可引起驚厥性癲癇樣發(fā)作[5-6]，但其誘發(fā)局灶性NCSE的不良反應(yīng)罕有報告。本文報告1例用美羅培南治療肺部感染后出現(xiàn)NCSE的病例，以引起臨床重視。

1 臨床資料

患者，男，66 歲，因“反復(fù)咳嗽、發(fā)熱1 個月，發(fā)作性行為異常3 d”于2016 年9 月27 日入院?；颊? 月2 日感冒后出現(xiàn)高熱，伴咳嗽、咳黃粘痰。外院查胸部CT，考慮雙肺感染，血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)16.50×109L-1，診斷為“肺炎”入住外院。先后予“莫西沙星、哌拉西林鈉舒巴坦、克林霉素”等抗生素治療2 周，體溫恢復(fù)正常出院。9 月19 日再次出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽。復(fù)查胸片提示：右上肺新增病灶，血常規(guī)白細(xì)胞21×109L-1。再次入住外院，痰培養(yǎng)顯示為“銅綠假單胞菌”，9 月22 日予“美羅培南1 g，每8 h 一次”抗感染治療，體溫逐漸恢復(fù)正常。9 月25 日患者出現(xiàn)發(fā)作性自言自語，行為異常，曾自行離開病房，后經(jīng)醫(yī)護(hù)人員尋回，事后不能回憶，癥狀持續(xù)3～4 h。遂轉(zhuǎn)入我院呼吸科治療并請神經(jīng)科會診。既往9 年前患“腦梗死”，僅表現(xiàn)為記憶力下降，予治療后恢復(fù)良好，無后遺癥狀，后一直服用“阿司匹林”。

入院查體：體溫36.6℃，脈搏70 次/分，呼吸16 次/分，血壓126 mmHg/78 mmHg。雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音，心臟聽診未見異常，腹軟，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢未見浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，言語清晰，對答切題。腦神經(jīng)檢查未見明顯異常。肌張力正常，四肢肌力5級，輕癱試驗陰性，閉目難立征陰性，步態(tài)正常。深淺感覺檢查未見明顯異常，腦膜刺激征陰性，腱反射（++），病理征陰性。血常規(guī)：白細(xì)胞12.6×109L-1，中性粒細(xì)胞比值0.79。電解質(zhì)：鈉131 mmol/L（參考值135～145 mmol/L），氯95.5 mmol/L（參考值96～108 mmol/L），鈣1.90 mmol/L（參考值2.25～2.75 mmol/L）。頭顱MRI+MRA（圖1）：右側(cè)顳葉軟化灶，雙側(cè)半卵圓中心、基底節(jié)-放射冠及雙側(cè)額、頂葉皮層下多發(fā)腔隙性腦梗死，腦動脈硬化。入院后繼續(xù)予“美羅培南1 g，每8 h 一次”抗感染治療，并予補鈉、改善飲食后復(fù)查電解質(zhì)，鈉138 mmol/L，氯103 mmol/L，鈣2.7 mmol/L。動態(tài)腦電圖監(jiān)測：發(fā)作間期腦電圖背景為9～10 Hz的α 節(jié)律；發(fā)作期腦電圖為彌漫性4～6 Hz θ 活動，右側(cè)額區(qū)及前顳區(qū)（F4、T4 導(dǎo)聯(lián)）頻發(fā)尖慢復(fù)合波（圖2）。同期患者可接觸，對答不切題，胡言亂語，交流困難。遂靜推安定10 mg，5 min后患者對答切題，但不能回憶之前的細(xì)節(jié)，且訴疲倦感，思睡。同步腦電圖顯示：右側(cè)額區(qū)及中顳區(qū)（F4、T4導(dǎo)聯(lián)）陣發(fā)尖慢復(fù)合波消失，背景活動逐漸增快至12～13 Hz 的α 節(jié)律（圖3）。

圖1 頭顱MRI+MRA

圖2 發(fā)作期使用安定前的腦電圖

圖3 發(fā)作期靜脈推注10 mg安定，5 min后腦電圖

診治經(jīng)過：患者表現(xiàn)為發(fā)作性精神行為異常，每次持續(xù)數(shù)小時不等，不伴有驚厥樣發(fā)作，發(fā)作期同步腦電圖可見反復(fù)癲癇樣放電及背景活動改變。臨床癥狀及腦電圖異常在靜脈使用安定后明顯改善，符合NCSE的臨床標(biāo)準(zhǔn)和局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)的特點[3，7]。由于患者出現(xiàn)發(fā)作性精神行為異常的前3 d開始予“美羅培南”治療，且入住我院后繼續(xù)使用該藥，臨床發(fā)作更頻繁，另頭顱MRI 未見明顯的新發(fā)病灶，診斷考慮為美羅培南引起的神經(jīng)毒性誘發(fā)NCSE可能性大，遂停用，并予“丙戊酸鈉緩釋片500 mg，2 次/日”治療，患者未再發(fā)作，1 周后出院遂停用“丙戊酸鈉緩釋片”，隨訪6 年未再發(fā)作。

2 討論

NCSE 是指腦電圖上出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)的癲癇樣放電，導(dǎo)致患者出現(xiàn)相應(yīng)的認(rèn)知、行為及意識狀態(tài)改變，但無明顯驚厥樣發(fā)作，持續(xù)時間超過10～15 min[8-10]，而抗癲癇治療后臨床癥狀及腦電圖有改善的特殊狀態(tài)[11-12]。在臨床實踐中并不少見，因其無明顯驚厥癥狀容易被忽視。該例患者表現(xiàn)為發(fā)作性精神行為異常，無抽搐等驚厥癥狀，每次發(fā)作持續(xù)超過半小時，發(fā)作期腦電圖見右側(cè)額顳區(qū)導(dǎo)聯(lián)陣發(fā)尖慢復(fù)合波，伴背景活動減慢，靜脈使用苯二氮?類藥物后臨床癥狀和腦電圖的戲劇性變化符合局灶性NCSE[10-11]。NCSE常見的發(fā)病原因包括外傷、卒中、缺血缺氧性腦病、腦炎、代謝性腦病、藥物毒性及撤藥反應(yīng)等[1-3]。該例患者既往有腦梗死病史，無癲癇及癇性發(fā)作史，但頭顱MRI 未見新發(fā)病灶。另患者入院后曾有電解質(zhì)紊亂情況，予糾正后臨床發(fā)作癥狀無明顯改善。但頻繁發(fā)作的精神行為異常和腦電圖異常，在使用美羅培南后出現(xiàn)、停用美羅培南及短期使用抗癲癇藥物后完全恢復(fù)。因此，病因診斷上支持美羅培南誘發(fā)的NCSE，不支持短暫性腦缺血發(fā)作、卒中后癲癇、代謝性疾病等原因。

多種抗生素與癲癇發(fā)作相關(guān)，其中代表性藥物包括第三代和第四代頭孢菌素類和喹諾酮類藥物[13-16]。有報道[17-20]頭孢吡肟具有神經(jīng)毒性作用，可引起NCSE，易被漏診和誤診。其機制可能與β-內(nèi)酰胺類抗生素干擾或抑制γ-氨基丁酸（GABA）與GABAA 受體結(jié)合[21-22]，導(dǎo)致GABAA 受體抑制使神經(jīng)元興奮性增加，從而誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。同屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素的碳青霉烯類藥物美羅培南因抗菌譜廣，對嚴(yán)重的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌感染敏感有效，臨床使用越來越廣泛，雖其存在誘發(fā)癲癇樣發(fā)作可能[23-26]，但罕見有誘發(fā)NCSE 的報告，該例患者在使用美羅培南3 d后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性精神行為異常，發(fā)作期腦電圖見癲癇樣放電，停用“美羅培南”后，后續(xù)僅短期使用抗癲癇藥物，隨訪6 年未有發(fā)作，亦提示NCSE 的發(fā)病與美羅培南的使用相關(guān)。

在NCSE發(fā)病中，老年人、腎功能不全、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是高危因素[27-29]。與以往報告相似，該例患者為老年男性，且有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病史，但無腎功能不全。KWON 等[30]報告1例既往有腦出血史，MRI遺留左側(cè)額顳區(qū)軟化灶的36 歲男性病例，因尿路感染予“頭孢吡肟”治療。2 d 后出現(xiàn)失語、意識模糊，EEG 顯示左側(cè)額顳區(qū)尖慢波節(jié)律，診斷為NCSE。停用“頭孢吡肟”3 d 后，患者臨床癥狀和EEG 尖慢波節(jié)律消失，背景活動恢復(fù)正常。此病例與我們報告的病例有兩點相同之處，一是患者頭顱MRI 均見顱內(nèi)陳舊性病灶，且病灶均位于涉及認(rèn)知、精神行為的腦區(qū)（額區(qū)、顳區(qū)）；二是患者發(fā)作期EEG 顯示的局灶性癲癇樣放電的位置均與既往陳舊病灶的位置相一致。由此，我們推測：額顳區(qū)陳舊的病灶很可能是使用β-內(nèi)酰胺類藥物后出現(xiàn)NCSE 的高危因素，局灶性NCSE 可能是易損腦區(qū)在美羅培南的作用下過度興奮的結(jié)果。

美羅培南誘發(fā)NCSE病例罕見，提高臨床醫(yī)生對美羅培南誘發(fā)NCSE 的認(rèn)識，以免誤診和漏診。對于老年患者，既往有額顳區(qū)陳舊病灶者，使用美羅培南需注意其可能引起的神經(jīng)毒性作用。