張博文,于承仟,鄭松,陳洪鐸,徐學(xué)剛

1 臨床資料

患者男,14歲,雙眼瞼膚色丘疹半年。患者半年前雙眼瞼出現(xiàn)少許針尖大小膚色丘疹,隨后皮損逐漸增多增大,并累及頸部、軀干。發(fā)現(xiàn)輕度癲癇癥狀20個月余,1年前于外院確診為癲癇?；颊咧橇Πl(fā)育正常,學(xué)習(xí)成績中上等。患者父母自訴患者無聲音嘶啞史。父母非近親結(jié)婚,家族成員無類似病史。體檢:查體未見明顯異常。皮膚科情況:雙眼瞼可見串珠樣半透明丘疹(圖1a),雙肘部伸側(cè)和背部褐色色素沉著斑(圖1b)。舌面彌漫粟粒大小丘疹,舌不能伸出口外,頸部米粒大小水皰、糜爛,表面干燥、結(jié)痂。胸腹大小不等皮色丘疹,部分融合成斑塊。輔助檢查:血常規(guī)、肝腎功、血脂、血糖、腦電圖、頭顱MRI及喉鏡檢查等均未見明顯異常。上瞼丘疹組織病理檢查示:表皮角化過度,真皮上部及毛囊周圍可見均一紅染物質(zhì)沉積。PAS染色見真皮內(nèi)均一物質(zhì)陽性反應(yīng)(圖2)?；驒z測:簽署知情同意書后,于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院抽取患者及其父母外周血,通過芯片捕獲高通量測序進(jìn)行全外顯子組測序,并對致病可能性較高的基因變異進(jìn)行Sanger測序。結(jié)果顯示,先證者及其母親均存在ECM1 c.629T>C (p.Leu210Pro);先證者及其父親均存在ECM1 c.1441C>T (p.Arg481*)。先證者存在兩個雜合突變,分別來自母親和父親(圖3)。診斷:類脂蛋白沉積癥。治療:囑患者注意休息,合理飲食?？诜⒕SA 30 mg/d。用藥期間病情無明顯變化。

圖1a 雙眼瞼可見串珠樣半透明丘疹;圖1b 軀干和肘部可見褐色色素沉著斑;圖2 皮膚活檢顯示表皮角化過度,真皮上部及毛囊周圍可見均一紅染物質(zhì)沉積 (PAS×100)

圖3 先證者存在ECM1基因第6外顯子c.629T>C、第10外顯子c.1441C>T復(fù)合雜合突變,其父母分別存在c.629T>C、c.1441C>T雜合突變,健康對照未見該突變

2 討論

類脂蛋白沉積癥(lipoid proteinosis,LP)又稱皮膚黏膜透明變性(hyalinosis cuitsetmucosae)和Urbach-Wirthe病,是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,由ECM1(extracellular matrix protein 1)基因突變引起[1],OMIM編號247100。LP主要特征是嬰兒時期聲音嘶啞、獨特的皮膚以及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),可影響上呼吸道黏膜、上消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴結(jié)和橫紋肌[2],眼瞼緣串珠樣半透明丘疹為典型的皮膚表現(xiàn),癲癇為常見神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。組織病理學(xué)表現(xiàn)為真皮內(nèi)特征性均一紅染物質(zhì)沉積,PAS染色呈陽性。LP由編碼蛋白ECM1的基因突變導(dǎo)致,ECM1是一種分泌型糖蛋白,它能影響表皮分化、表皮糖蛋白與膠原的連接,還能與真皮一些重要蛋白發(fā)生作用,如基底膜蛋白多糖、纖連蛋白、Ⅳ型膠原等,ECM1丟失或減少可導(dǎo)致這些蛋白功能障礙和皮膚結(jié)構(gòu)異常[3]。已有學(xué)者通過基因檢測表明不同家系的突變位點一般不同[4],由此推測這可能導(dǎo)致不同家系的LP患者臨床表現(xiàn)亦不同。

目前已報道60余種ECM1基因不同位點的突變,大多為無義突變和插入突變,主要涉及第6和第7外顯子。LP患者基因突變類型包括純合突變與雜合突變,該患兒檢出兩個雜合突變位點,c.629T>C (p.Leu210Pro)與c.1441C>T (p.Arg481*),分別來自父母,為復(fù)合雜合突變,其父母均為攜帶突變基因的正常表型?；純簲y帶的突變基因c.629T>C (p.Leu210Pro)位于第6外顯子,有文獻(xiàn)提及在LP患者中檢測到該變異的純合狀態(tài)[4-5],根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),該變異為偏疑似致病變異;c.1441C>T (p.Arg481*)位于第10外顯子,為無義突變,對蛋白功能的影響可能性更大,有文獻(xiàn)報道在LP患者中檢測到該變異的純合狀態(tài)[4-5],根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),該變異為致病變異。基因檢測是確診LP的重要方法,同時可為患病家庭提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。

本病應(yīng)與膠樣粟丘疹、丘疹性黏蛋白病、黃瘤病等相鑒別。LP尚無規(guī)范治療方法,目前有應(yīng)用阿維A[6]和糖皮質(zhì)激素[7]等治療皮損和聲音嘶啞有效的報道,尚為個案,長期應(yīng)用的不良反應(yīng)也需關(guān)注。針對不同突變位點,同一藥物療效可能有所差異?？诜拱d癇藥、抗精神病藥等可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。基于ECM1突變的分子學(xué)研究,基因治療可能成為未來治療方向。