蔡曉萱,喬建軍,方紅

關節(jié)病型銀屑病(psoriatic arthritis, PsA)是一種與銀屑病相關的,由遺傳及環(huán)境共同作用免疫介導的慢性炎癥性骨骼肌肉疾病,是銀屑病的一種特殊類型[1]。患者除有典型的關節(jié)受累,還可出現(xiàn)附著點炎、指/趾炎、銀屑病皮損以及指/趾甲病變等癥狀,且常常伴有炎癥性腸病、眼病、心血管疾病、代謝綜合征(如肥胖、糖耐量升高及血脂異常)、高尿酸血癥、肝病、抑郁以及焦慮癥等共病,嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和身心健康[1]。隨著醫(yī)學研究的進展,全球各個國家和地區(qū)發(fā)布了多個PsA的治療建議和診療共識并不斷進行更新,以指導臨床醫(yī)生規(guī)范診治。

2021年銀屑病和PsA研究評價組(Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis, GRAPPA)對2015年版的銀屑病型關節(jié)病治療建議進行了更新[2-3],本文對其進行解讀,并將其與2015年版《Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 treatment recommendations for psoriatic arthritis》[4]以及我國新發(fā)布的《中國關節(jié)病型銀屑病診療共識(2020)》[5]進行比較,以探討其更新內(nèi)容以及國內(nèi)外在PsA藥物治療上的差異,梳理PsA的最新診療思路。

1 PsA治療藥物匯總

PsA的治療包括藥物治療和非藥物治療,根據(jù)藥物的類別,可以將其歸納為以下幾種:癥狀性治療藥物(symptomatic therapeutic drugs)、傳統(tǒng)緩解病情抗風濕藥(conventional synthetic DMARDs, csDMARDs)、生物緩解病情抗風濕藥(biologic DMARDs, bDMARDs)和其他小分子靶向藥(small molecule targeted drugs)等。

1.1癥狀性治療藥物 此類藥物包括非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)。

1.2傳統(tǒng)緩解病情抗風濕藥(csDMARDs) 此類藥物包括甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、來氟米特(leflunomide, LEF)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)和環(huán)孢素(cyclosporin, CsA)。

1.3生物緩解病情抗風濕藥(bDMARDs) 此類藥物包括:①腫瘤壞死因子-α抑制劑(TNF-α inhibitor, TNFi),如依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol);②白介素-12/23抑制劑(interleukin-12/23 inhibitor, IL-12/23i),如烏司奴單抗(ustekinumab);③白介素-17A抑制劑(interleukin-17A inhibitor, IL-17i),如司庫奇尤單抗(secukinumab)、依奇珠單抗(ixekizumab)、布羅達單抗(brodalumab);④白介素-23抑制劑(interleukin-23 inhibitor, IL-23i),如瑞莎珠單抗(risankizumab)、古塞奇尤單抗(guselkumab)、替拉珠單抗(tildrakizumab);⑤白介素-6抑制劑(interleukin-6 inhibitor, IL-6i),如托珠單抗(tocilizumab)、Sarilumab;⑥CD20抑制劑(CD20 inhibitor, CD20i),如利妥昔單抗(rituximab);⑦細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor, CTLA-4i),如伊匹單抗(ipilimumab)。

1.4小分子靶向藥 此類藥物包括:①磷酸二酯酶4抑制劑(phosphodiesterase-4 inhibitor, PDE4i),如阿普斯特(apremilast);②JAK抑制劑(JAK inhibitor, JAKi),如托法替布(tofacitinib)、魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(barixitinib)。

2 GRAPPA 2021版與2015版的比較

在過去6年中,生物制劑和小分子靶向藥逐漸成為活動性PsA患者的一線治療,其證據(jù)級別已從有條件推薦變成強烈推薦。但也發(fā)現(xiàn)有些藥物的證據(jù)級別下降,甚至不再推薦。2015年版指南證據(jù)級別分為四種:強烈推薦、有條件推薦、強烈反對、證據(jù)不足不推薦。新的指南增加了不推薦級別,用以區(qū)分不推薦藥物的證據(jù)強弱(表1)。

2.1中軸受累 PsA中軸受累對患者的生活質(zhì)量有顯著的影響,表現(xiàn)出更嚴重的疼痛和更多的關節(jié)受累[6]。和舊版相同,NSAIDs是推薦治療疼痛和僵硬的一線藥物,早期治療建議使用NSAIDs。物理治療和單一的鎮(zhèn)痛藥物可以作為初始治療的一部分;推薦TNF-α抑制劑用于對NSAIDs治療無反應或不耐受的患者。IL-17A抑制劑和JAK抑制劑的證據(jù)級別上升,獲得與TNF-α抑制劑同等級的強烈推薦。IL-12/23抑制劑、IL-23抑制劑不再作為條件性推薦用藥,因其治療效果尚存爭議。在PSUMMIT1&2試驗中,IL-12/23抑制劑烏司奴單抗對未使用TNF-α抑制劑治療的PsA患者脊柱疼痛的緩解具有臨床意義[7],但是在另一項隨機對照試驗[8]中烏司奴單抗對中軸脊柱關節(jié)炎(axSpA)患者無明顯療效,有觀點[9]認為該藥的治療作用是一種因全身性疼痛普遍改善而導致的“旁觀者效應”,不能證明烏司奴單抗對于脊柱炎癥有效。在DISCOVER1&2試驗[10-11]中,IL-23p19抑制劑古塞奇尤單抗對未接受生物制劑治療或曾接受過TNF-α抑制劑治療的活動型PsA患者有效,藥物安全性良好,對銀屑病和關節(jié)外表現(xiàn)也有較好療效,證明古塞奇尤單抗是一種新的治療選擇。

表1 GRAPPA推薦的PsA治療藥物在2015版和2021版中的比較

新版強烈反對將csDMARDs和IL-6抑制劑用于治療中軸受累PsA患者,同時也刪除了CD20抑制劑。ALIGN和BUILDER兩項隨機雙盲試驗中,Sarilumab和托珠單抗兩種IL-6抑制劑均對強直性脊柱炎治療無效[12-13],但對并發(fā)的淀粉樣變有明顯治療作用,這些證據(jù)值得進一步探索。

2.2外周關節(jié)炎 外周關節(jié)受累的PsA的治療分為三種情況:未接受過DMARDs治療、DMARDs治療無改善和生物制劑治療無改善。對于未接受過DMARDs治療的患者,除了推薦csDMARDs和TNF-α抑制劑外,新增推薦IL-17A抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-23抑制劑、PDE4i和JAK抑制劑等多種生物制劑和小分子靶向藥物供醫(yī)生患者選擇,不推薦IL-6抑制劑治療外周關節(jié)炎。對于DMARDs無改善,即療效不佳或治療后出現(xiàn)耐受的患者,過去推薦TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑和PDE-4抑制劑作為一線治療,有條件的推薦NSAIDs、IL-17A抑制劑、口服激素或關節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。新版將IL-17A抑制劑和IL-23抑制劑的證據(jù)級別提高為強烈推薦;PDE-4抑制劑和csDMARDs變?yōu)闂l件性推薦。對于生物制劑和小分子靶向藥療效不佳者,除了可在以上生物制劑和小分子靶向藥中選擇在同類藥物之間或不同種類藥物之間進行替換,還可以選擇CTLA-4抑制劑作為替換。

2.3附著點炎和指/趾炎 附著點炎和指/趾炎是PsA的標志性臨床表現(xiàn),TNF-α抑制劑是附著點炎和指/趾炎的一線治療藥物,可以改善附著點炎和指/趾炎癥狀,抑制關節(jié)破壞。新版在一線治療藥物中增加了多種生物制劑或小分子靶向藥物,包括IL-12/23抑制劑、IL-17A抑制劑、PDE-4抑制劑、IL-23抑制劑、JAK抑制劑等。MTX可以改善PsA的皮損和關節(jié)癥狀,以及附著點炎、指/趾炎等癥狀[14]。MTX、NSAIDs、局部激素封閉注射和物理治療(僅附著點炎)可以根據(jù)患者需求有條件地選擇。除MTX以外的其他csDMARDs則因證據(jù)不足不予以推薦。強烈反對IL-6抑制劑用于附著點炎治療。

2.4斑塊型銀屑病和甲銀屑病 推薦使用TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑、csDMARDs、光療以及外用藥物作為斑塊型銀屑病和甲銀屑病的一線治療。斑塊型銀屑病推薦藥物新增種類有IL-23抑制劑、JAK抑制劑和阿維A。推薦糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑單用或聯(lián)合外用治療甲銀屑病。但認為環(huán)孢素、他扎羅汀、富馬酸、富馬酸酯和阿利維A酸等外用藥物治療證據(jù)不足。光療可用于銀屑病治療,脈沖染料激光對于斑塊型皮損和部分甲受累有較好的療效,UVA和UVB由于在甲板中的穿透性特別低,對甲銀屑病的治療效果可能不佳[15]。

新版將PsA相關合并癥如炎癥性腸病和葡萄膜炎分別單獨列出。葡萄膜炎在PsA中的患病率為8%,克羅恩病等炎癥性腸病(IBD)在銀屑病患者中的患病率也有升高[1]。TNF-α抑制劑(依那西普除外)推薦用于炎癥性腸病和葡萄膜炎的治療;炎癥性腸病和PsA共有多個易感致病基因包括IL-23R、IL-12B和TYK2[16],因此推薦IL-12/23抑制劑和JAK抑制劑用于炎癥性腸病治療。強烈反對IL-17抑制劑用于治療合并炎癥性腸病患者,因為IL-23/IL-17軸失調(diào)可導致消化道屏障組織炎癥,加重炎癥性腸病[17]。

3 GRAPPA新版與我國2020版診療共識的比較

3.1治療路徑 GRAPPA 2021版按照關節(jié)病型銀屑病的分類,包括外周關節(jié)炎、中軸受累、指/趾炎、附著點炎、皮損、甲損等,推薦了6條治療路徑。我國新版診療共識推薦了2條治療路徑,一條適用于外周關節(jié)炎和指趾炎,另一條適用中軸受累和附著點炎,對皮損和甲損的治療沒有具體說明,可按照銀屑病治療。見圖 1～4。

Treatment pathway of China′s 2020 edition for axial PsA; Treatment pathway of GRAPPA 2021 edition for axial PsA

Treatment pathway of China′s 2020 edition for peripheral arithritis; Treatment pathway of GRAPPA 2021 edition for peripheral arithritis

Treatment pathway of China′s 2020 edition for enthesitis; Treatment pathway of GRAPPA 2021 edition for enthesitis

Treatment pathway of China′s 2020 edition for dactylitis; Treatment pathway of GRAPPA 2021 edition for dactylitis

我國2020年診療共識和GRAPPA新版治療建議推薦的中軸PsA治療路徑基本一致。首選NSAIDs用于緩解疼痛,TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑和JAK抑制劑作為一線治療。目前關于中軸性PsA治療證據(jù)較少,指南中的推薦證據(jù)主要根據(jù)中軸型脊柱關節(jié)炎治療的相關文獻報道。GRAPPA會根據(jù)臨床情況直接選用生物制劑和小分子靶向藥。對于周圍性關節(jié)炎的治療,兩個指南的不同點主要在于生物制劑及小分子靶向藥的選擇范圍,GRAPPA更新版增加了PDE-4抑制劑、IL-23抑制劑和CTLA-4抑制劑,并允許初始治療直接選擇;PDE-4抑制劑在我國未獲批準,因此我國指南未列入PDE-4抑制劑。GRAPPA更新版認為NSAIDs與糖皮質(zhì)激素可作為癥狀性治療,根據(jù)關節(jié)指征選用;我國指南推薦NSIADs常規(guī)與DMARDs聯(lián)合使用,若遺留1～2個關節(jié)腫脹,則考慮局部注射糖皮質(zhì)激素。

兩個新版對PsA治療建議中關于附著點炎的治療路徑差異在于生物制劑和小分子靶向藥的選擇。GRAPPA更新版推薦使用IL-23抑制劑、PDE-4抑制劑、IL-12/23抑制劑,生物制劑和小分子靶向藥可以躍級使用;我國診療共識未作推薦。新增MTX作為條件性推薦藥物已在第一部分中加以闡述。關于指/趾炎治療,兩個新版指南均建議除了生物制劑和小分子靶向藥選擇上有所不同外,對DMARDs的使用也有不同。我國診療共識仍將csDMARDs作為首選藥物,GRAPPA新版則建議對NSAIDs療效差的患者選用MTX和生物制劑以及小分子靶向藥,不推薦其他csDMARDs藥物。

GRAPPA新版對PsA伴銀屑病皮損、甲損的治療較為全面,包括外用藥物、光療、csDMARDs、生物制劑和小分子靶向藥。我國指南對于皮損、甲病變?yōu)橹髡呓ㄗh可給予局部治療以及MTX、環(huán)孢素、生物制劑或小分子靶向藥治療,其中IL-17A抑制劑及IL-12/23抑制劑對PsA皮損的療效優(yōu)于TNF-α抑制劑。關于光療、外用藥物的具體用法、選擇順序我國指南未作詳細介紹。

對于合并腸病、葡萄膜炎患者,國內(nèi)外均推薦使用TNF-α抑制劑,區(qū)別在于:GRAPPA更新版不推薦使用TNF-α抑制劑類別中的依那西普;TNF-α抑制劑與DMARDs、生物制劑以及小分子靶向藥之間的選擇上沒有優(yōu)先順序;我國指南認為針對合并IBD的PsA患者使用單克隆抗體TNF-α抑制劑優(yōu)于受體融合蛋白類TNF-α抑制劑,因為中等強度證據(jù)顯示單克隆抗體TNF-α抑制劑對IBD有效,受體融合蛋白類TNF-α抑制劑對IBD無效[18]。

3.2達標治療 達標治療(T2T)是關節(jié)病型銀屑病治療的基本策略,指每次就診時客觀地進行評價,并調(diào)整治療方案以使患者達到緩解或低疾病活動度狀態(tài),從而盡快實現(xiàn)達標和長期維持目標。目前的治療理念是首選NSAIDs和DMARDs,我國指南引用了2018年美國風濕病學會(ACR)銀屑病關節(jié)炎治療指南提出的理念:初始治療即應該給予強有力的抗炎措施如生物制劑。GRAPPA更新版中也將這一理念列入了循證治療建議,要求定期重新評估治療目標,并根據(jù)需要修改治療方案。

3.3關于生物類似藥和減停用藥 GRAPPA新版也提倡使用生物類似藥并使患者逐漸減量/停止治療的原則。生物類似藥的質(zhì)量、安全性和有效性與原研生物制劑相似,隨著原研藥專利即將到期,生物仿制藥的前景不可忽視。歐盟藥品管理局(EMEA)、世界衛(wèi)生組織(WHO)、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)以及我國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)都出臺了生物類似藥的指導原則(cite)。另外,近年來新藥進展尤其是生物制劑和小分子靶向藥的應用廣泛,對于達到治療終點的患者群體,如何逐漸減少直至停用藥物已成為重要的醫(yī)學經(jīng)濟學和社會學問題。這些問題目前還缺乏相關證據(jù)研究,也是未來關節(jié)病型銀屑病治療研究的熱點問題。

4 小結

通過比較GRAPPA新版治療建議以及我國2020年診療共識,以了解近年來PsA治療的進展以及國內(nèi)外治療理念上的差異。GRAPPA新版治療建議更新了治療藥物的范圍,增加了多種生物制劑和小分子靶向藥,包括IL-12/23抑制劑、IL-23抑制劑、IL-17抑制劑、PDE-4抑制劑、JAK抑制劑以及CTLA-4抑制劑等,在PsA的治療中具有更好的治療效果,已成為一線治療藥物并挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)藥物如DMARDs和NSAIDs的地位。我國2020年更新的關節(jié)病型銀屑病的診療共識,總體原則和治療路徑與GRAPPA新版治療建議基本一致,但生物制劑和小分子靶向藥可選擇的種類不及后者。

隨著免疫學遺傳學的進步,人們對PsA研究的不斷深入,關節(jié)病型銀屑病的治療手段不斷更新完善,生物制劑和小分子靶向藥的使用大大提升了PsA及其合并癥的治療效果。國際PsA指南均是建立在高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上,我國有必要建立數(shù)據(jù)庫,開展多中心的研究獲得高質(zhì)量的循證依據(jù),結合中國國情,從根本上提升指南實用性和時效性。