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        鐵螯合劑去鐵斯若衍生物的合成

        2023-05-11 08:25:04徐海龍趙明波
        食品與藥品 2023年2期
        關(guān)鍵詞:三唑水楊酸苯基

        徐海龍,趙明波

        (1. 威海市藍(lán)色經(jīng)濟(jì)研究院有限公司,山東 威海 264300;2. 威海市海洋生態(tài)經(jīng)濟(jì)研究院,山東 威海 264300)

        鐵超負(fù)荷是一種漸進(jìn)性的、可危及生命的疾病,是頻繁輸血的并發(fā)癥。鐵超負(fù)荷的征象可能在10~20次輸血后即可呈現(xiàn)。如果不加以治療,體內(nèi)過量的鐵會損害肝臟、心臟和內(nèi)分泌腺[1]。地拉羅司,別名去鐵斯若(商品名:Exjade),化學(xué)名4-[3, 5-雙(2-羥基苯基)-[1, 2, 4]三唑-1-基]苯甲酸,由瑞士諾華制藥公司研究開發(fā),于2005年11月獲得美國 FDA 批準(zhǔn),用于2歲及以上因輸血導(dǎo)致的慢性鐵過載患者。2012年12月去鐵斯若獲歐盟委員會批準(zhǔn),用于因甲磺酸去鐵胺療法禁忌或不足而需螯合療法的10歲及以上非輸血依賴性地中海貧血(NTDT)綜合征患者慢性鐵過載的治療。2013年1月23日FDA批準(zhǔn)其新適應(yīng)癥,用于10歲及以上NTDT患者的慢性鐵過載治療,以降低與鐵有關(guān)的發(fā)病率和死亡率。4-[3, 5-雙(2-羥基苯基)-[1,2, 4]三唑-1-基]苯甲酸還可用于治療血色素沉著病,被認(rèn)為是鐵螯合治療領(lǐng)域的重大突破[2-7]。

        去鐵斯若的合成工藝是以水楊酸、水楊酰胺為起始原料,經(jīng)酰胺化-縮合、加成-消除反應(yīng)得到產(chǎn)品[8-11]。質(zhì)量控制研究中發(fā)現(xiàn)一類與去鐵斯若結(jié)構(gòu)相似的衍生物[12],但這類雜質(zhì)的合成方法未見文獻(xiàn)報道,故對這類雜質(zhì)進(jìn)行合成研究,以便作為雜質(zhì)對照品,為去鐵斯若原料藥的質(zhì)量控制提供指導(dǎo)和幫助。

        1 儀器與試劑

        1.1 儀器

        Agilent 1260高效液相色譜儀(美國Agilent公司);Agilent 6460液質(zhì)聯(lián)用儀(美國Agilent公司);Varian INOVA-300 核磁共振波譜儀(美國瓦里安公司)。

        1.2 試劑

        水楊酸(鎮(zhèn)江高鵬藥業(yè),純度:>99.0 %);水楊酰胺(鎮(zhèn)江高鵬藥業(yè),純度:>98.5 %);對肼基苯甲酸(常州市陽光藥業(yè),純度:>98.5 %);氯化亞砜,吡啶,三乙胺,二甲苯,碳酸氫鈉,氫氧化鈉,甲醇,乙醇,異丙醇(分析純,國藥集團(tuán))。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 合成路線

        去鐵斯若衍生物結(jié)構(gòu)及合成路線及見圖1、圖2。

        圖1 去鐵斯若衍生物結(jié)構(gòu)式

        圖2 去鐵斯若衍生物的合成路線

        2.2 1, 3-噁嗪酮(6)的制備

        取水楊酸(360 mmol)和水楊酰胺(325 mmol),溶于100 ml二甲苯中,室溫下加入5 ml吡啶,120 ℃下加熱至固體完全溶解,然后緩慢滴加SOCl2(500 mmol),滴加速度0.1~0.2 ml/min,滴加完成后體系140 ℃下回流3 h,TLC(展開劑:苯:石油醚:冰醋酸:甲醇=120:60:10:2)檢測反應(yīng)完成,待反應(yīng)液冷卻后過濾,無水乙醇(300 ml×2)洗滌,60 ℃烘干,得到50 g淺黃色固體化合物6。采用HPLC [色譜柱:Hypersil Hypersil BDS C18,流動相乙腈-1 %醋酸緩沖液(35:65),流速:1 ml/min,檢測波長:245 nm,柱溫:15 ℃] 測定化合物6純度。

        2.3 4-[3-(2-羥基苯酰氧基苯基)-5-(2-羥基苯基)-[1,2, 4]三唑-1-基]苯甲酸(2)的制備

        將水楊酸(200 mmol)溶于200 ml二甲苯中,再加入幾滴DMF,28~35 ℃下緩慢滴加SOCl2(250 mmol),滴加完成后繼續(xù)反應(yīng)1 h,再將化合物6(200 mmol)緩慢加入上述反應(yīng)液中,升溫至65~70 ℃反應(yīng)8 h,反應(yīng)完成后減壓蒸餾得固體產(chǎn)物,然后加入600 ml無水乙醇攪拌、過濾,三乙胺調(diào)節(jié)pH 4.5~5.5,減壓濃縮,然后將化合物3(對肼基苯甲酸,150 mmol)加入上述濃縮液中,添加400 ml甲醇,反應(yīng)溫度80~100 ℃,反應(yīng)3 h ,待反應(yīng)液冷卻后直接過濾,甲醇洗滌(200 ml×2),得到淡黃色固體,將其溶于異丙醇中,加入5 g活性炭,加熱回流1 h,趁熱過濾脫色,濾液靜置沉淀,減壓抽濾,即得30 g高純度去鐵斯若衍生物(2)。純度99.93 %[HPLC面積歸一化法:色譜柱:Symmetry Shield C18,流動相:0.05 mol/L磷酸二氫鈉-乙腈(55:45),流速:1 ml/min,檢測波長:245 nm,柱溫30 ℃];MS(ESI)m/z:494.2[(M+H)+];1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ6.99(d,1H),7.02(m,1H),7.30(m,2H),7.42(m,2H),7.54(d,1H),7.60(d,1H),7.70(m,2H),7.80(d,2H),8.01(d,1H),8.10(d,2H),8.31(br,1H),12.35(br,1H)。

        2.4 4-[3-(2-羥基苯酰氧基苯基)-5-(2-羥基苯基)-[1,2, 4]三唑-1-基]苯甲酸甲酯的制備

        將制備得到的化合物2(20 mmol)溶解于100 ml無水甲醇中,25 ℃下緩慢滴加1 ml濃硫酸,滴加完畢后,油浴100 ℃加熱回流7 h,反應(yīng)結(jié)束后將混合液體冷卻至室溫,倒入去離子水中,靜置沉淀,減壓抽濾,得到白色固體,甲醇重結(jié)晶,過濾,烘干,即得8 g白色粉末狀最終產(chǎn)物。純度99.80 %[HPLC面積歸一化法:色譜柱:Symmetry Shield C18,流動相:0.05 mol/L磷酸二氫鈉-乙腈(55:45),流速:1 ml/min,檢測波長:245 nm,柱溫30 ℃];MS(ESI)m/z:508.1[(M+H)+];1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ3.97(s,3H),6.98(d,1H),7.20(m,1H),7.29(m,2H),7.62(m,2H),7.40(m,2H),7.76(d,2H),7.80(d,2H),7.92(br,1H),7.99(d,2H)。

        2.5 4-[3-(2-羥基苯酰氧基苯基)-5-(2-羥基苯基)-[1,2, 4]三唑-1-基]苯甲酸乙酯的制備

        將制備的化合物2(20 mmol)溶解于100 ml無水乙醇中,25 ℃下緩慢滴加1 ml濃硫酸,待滴加完畢后,油浴100 ℃加熱回流7 h,反應(yīng)結(jié)束后將混合液體冷卻至室溫,倒入去離子水中,靜置沉淀,減壓抽濾,得到白色固體,乙醇重結(jié)晶,過濾烘干,即得9 g白色粉末狀產(chǎn)物。純度99.70 %[HPLC面積歸一化法:色譜柱:Symmetry Shield C18,流動相:0.05 mol/L磷酸二氫鈉-乙腈(55:45),流速:1 ml/min,檢測波長:245 nm,柱溫30 ℃];MS(ESI)m/z:522.1[(M+H)+];1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ1.37(t,3H),4.33(q,2H),6.95(d,2H),7.24(m,2H),7.42(m,1H),7.63(d,1H),7.75(d,2H),7.95(d,2H),7.87(br,1H),8.11(d,1H)。

        3 結(jié)論

        本文以水楊酸、水楊酰胺、對肼基苯甲酸等為原料,經(jīng)酰胺化-縮合、加成-消除、提純等步驟合成了一系列去鐵斯若衍生物,并通過MS、1H MNR方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。該工藝簡單合理,可操作性強(qiáng),制得的產(chǎn)品純度達(dá)99.5 %以上,可作為藥物去鐵斯若的雜質(zhì)對照品。

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