潘娟娟, 王京, 譚國珍

1.中山大學附屬第八醫(yī)院,廣東 深圳 518033; 2.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院,廣東 廣州 510120

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一種主要累及皮膚和骨骼肌的自身免疫性疾病,以女性多見,常見的皮膚表現是掌指關節(jié)和近端/遠端指間關節(jié)上的紫紅色扁平丘疹和斑塊(Gottron征)、雙眼瞼及面部的腫脹性紫紅斑、胸壁及背部曝光部位的紅色斑丘疹(V領征、披肩征)等。肌肉受累最常見的癥狀是對稱性近端肌肉無力,其他并發(fā)癥可能包括心律失常、關節(jié)炎、間質性肺病等,部分患者會伴發(fā)實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤等不同類型的惡性腫瘤[1-2]?；紣盒阅[瘤的DM患者的5年生存率為10%～56%,低于DM患者的60%～90%,且肺炎和惡性腫瘤是DM患者死亡的主要原因[3-4]。5項研究合計4 538例患者的薈萃分析結果表明,DM患者患惡性腫瘤的風險是普通人群的4.66倍[5]。惡性腫瘤和DM之間聯系的確切機制尚不清楚,一些病例報道顯示,成功治療惡性腫瘤后,DM的癥狀會有所改善甚至完全緩解[6],因此早期惡性腫瘤的篩查對于改善DM患者的預后至關重要。本文對DM伴惡性腫瘤的流行病學特征、臨床癥狀及特異性實驗室指標進行綜述,以便為惡性腫瘤的早期診斷提供參考。

1 DM伴惡性腫瘤的流行病學特點

1.1 伴發(fā)腫瘤種類

在歐美地區(qū),肺癌、乳腺癌、卵巢癌及結直腸癌是DM患者最常見的惡性腫瘤類型[1,7-11](表1)。一項在澳大利亞開展的回顧性隊列研究表明,85例DM患者中36例(42%)患有惡性腫瘤[8]。在瑞典、丹麥和芬蘭進行的一項大型研究發(fā)現,618例DM患者中198例(32%)患有惡性腫瘤,標準化發(fā)病率(SIR)為3.0, 不同類型惡性腫瘤的SIR可見表1,其中有115例惡性腫瘤是在DM確診后發(fā)現的,腺癌是最常見的病理類型[1]。Ungprasert等[12]對2 518例亞洲DM/多發(fā)性肌炎(PM)患者進行系統(tǒng)回顧,發(fā)現亞洲DM患者惡性腫瘤的發(fā)生率為12.3%±8.5%,鼻咽癌和肺癌是最常見的惡性腫瘤類型(均為1.88%),其次是乳腺癌(1.14%)、結腸癌、胃癌和肝膽道癌(均為0.79%)、淋巴瘤/白血病(0.48%)。在Chang等[11]基于中國人群的臨床研究中,736例DM患者中有65例(9%)伴發(fā)惡性腫瘤,肺癌占比最高(20%),其次是食管癌(11%)和甲狀腺癌(8%),腺癌和鱗狀細胞癌是最常見的兩種病理類型。亞洲DM患者的總體腫瘤發(fā)病率較歐美人群略低,且不同類型惡性腫瘤的發(fā)生率差異較大,說明與DM相關的不同類型的惡性腫瘤的發(fā)生風險因地理區(qū)域和種族而異。因此,臨床醫(yī)生在篩查惡性腫瘤時應考慮地域及種族背景,例如在亞洲人群中注意重點篩查鼻咽癌、肺癌,在歐美人群中注意重點篩查肺癌、卵巢癌、乳腺癌、結直腸癌。

表1 不同國家地區(qū)皮肌炎患者惡性腫瘤發(fā)病率及腫瘤類型Table 1 Incidence rate and types of malignant tumors in dermatomyositis patients in different countries and regions

1.2 發(fā)病時間關聯

惡性腫瘤可以在DM診斷之前、同時或之后診斷。在絕大多數病例中,惡性腫瘤是在DM診斷后發(fā)現的,且在DM診斷后的1年內發(fā)病率最高[1, 13]。英國一項大型隊列研究顯示,所有惡性腫瘤都是在DM診斷前后3年內檢測到的。在DM診斷后的12個月內患者惡性腫瘤SIR為17.29,在診斷后的5年內為1.37,提示仍存在惡性腫瘤風險[5]。Chen等[10]對中國246例DM患者的回顧性分析中發(fā)現,合并惡性腫瘤的患者有60例,其中有65%(39例)是在DM 診斷后的1年內發(fā)現的,有21.7%的患者腫瘤是在第2年發(fā)現的,13.3%的患者的惡性腫瘤是在第3年發(fā)現的。因此,在診斷DM后的1年內應高度重視惡性腫瘤的篩查且對患者進行長期隨訪,目前臨床研究多將DM相關惡性腫瘤定義為是在診斷DM前后3年內發(fā)生的惡性腫瘤。

1.3 人口學特征

盡管DM的發(fā)病以女性為主,但在單變量分析中,男性性別和年齡與DM患者的惡性腫瘤存在相關性,男性惡性腫瘤SIR為5.29,而女性為4.56[5]。且DM患者惡性腫瘤的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加,峰值位于50至69歲之間,70歲后逐漸下降[11-12]。Fang等[9]通過多變量分析發(fā)現,發(fā)病年齡>40歲是DM與惡性腫瘤相關的獨立危險因素。研究發(fā)現惡性腫瘤組的DM初始診斷平均年齡明顯高于非惡性腫瘤組(68.8歲vs 52.4歲),52歲或52歲以上的DM患者患惡性腫瘤的可能性增加[14]。Oldroyd等[15]對DM患者的隨訪發(fā)現,39歲以下的抗TIF1抗體陽性患者中沒有惡性腫瘤發(fā)生,而39歲以上的患者中53%(21/40)發(fā)生了惡性腫瘤。因此對于40歲以上的男性患者進行惡性腫瘤的篩查是有益的,對于50至69歲的男性患者進行腫瘤篩查是必要的。

2 癥狀和體征

Lauinger等[14]開展的單中心回顧性研究納入了63例DM患者,其中有19例伴發(fā)惡性腫瘤。與無腫瘤的患者相比,DM伴惡性腫瘤的患者更容易出現Gottron征(OR=3.130)、典型的面中部紫紅斑(OR=4.053)和上臂/前臂的典型紫紅斑(OR=3.792)。在Fang等[9]的研究中,日光暴露部位紅斑和Gottron征的發(fā)生率在惡性腫瘤組患者也明顯高于非惡性腫瘤組,且在多因素分析中,日光暴露部位紅斑是DM與惡性腫瘤相關的獨立危險因素。此外,惡性腫瘤組口咽肌肉更易受累(OR=4.431),表現為發(fā)音困難和(或)吞咽困難[9,14],在亞洲人群的隊列研究中約有三分之一的DM伴惡性腫瘤的患者存在吞咽困難[12]。在Chang等[11]的單因素分析中進一步證實Gottron征、吞咽困難是惡性腫瘤的危險因素。DM患者皮損出現水皰或大皰相對罕見,但已有部分病例報告和臨床研究發(fā)現水皰性DM與惡性腫瘤相關[16]。Mori等[16]收集了17例水皰性DM的患者,其中有11例確診了惡性腫瘤,與無水皰的患者相比,有水皰或大皰皮損的DM患者惡性腫瘤的發(fā)生率明顯升高。以上臨床研究表明Gottron征、面中部及日光暴露部位的紫紅斑、水皰性皮損及吞咽困難和(或)發(fā)音困難等臨床表現與體征是DM患者伴發(fā)惡性腫瘤的皮膚標志。

3 實驗室檢查指標

3.1 肌炎特異性自身抗體

3.1.1 抗轉錄中介因子1(TIF1)抗體 TIF1-γ(也稱為TRIM33)是一種155 kD的前蛋白,屬于TRIM家族。據報道,TIF1-γ蛋白通過與Smad相互作用參與細胞的分化和增殖[17]。Oldroyd等[15]對263例DM患者開展了長達10年的隨訪,其中抗TIF1抗體陽性的患者55例(21%),且抗TIF1抗體陽性的患者發(fā)生惡性腫瘤的比例明顯高于陰性患者(38% vs 15%,OR：3.4)。Best等[18]的薈萃分析中納入了1 962例患者,其中22.2%的DM患者存在抗TIF1-γ抗體。在抗TIF1-γ抗體存在的情況下,惡性腫瘤的總體診斷優(yōu)勢比為9.37?？筎IF1-γ抗體在DM中診斷惡性腫瘤的敏感性和特異性分別為52%和92%,并且在抗TIF1-γ抗體陽性的患者中,實體瘤的發(fā)生率也顯著高于血液系統(tǒng)惡性腫瘤?？傮w而言,具有抗TIF1-γ抗體的成年DM患者惡性腫瘤的患病率為40.7%。Fujimoto等[19]對抗TIF1-γ陽性患者的研究證明這些患者中最常伴發(fā)的腫瘤分別是肺癌(29%)、胃癌(23%)、乳腺癌(8%)和卵巢癌(8%)。Ikeda等[20]隨訪了31例抗TIF1-γ抗體陽性的DM患者并對其體內的抗TIF1-γ抗體滴度進行連續(xù)監(jiān)測,發(fā)現肌炎和惡性腫瘤的成功治療都大大降低了抗體滴度。3年內,所有患者的抗體滴度降至50%或更低,75%(3/4)的患者出現陰性結果。少數晚期惡性腫瘤患者的抗體滴度持續(xù)在一定水平,部分患者隨著惡性腫瘤的惡化抗體滴度增加。說明抗TIF1-γ抗體陽性不僅是DM患者患惡性腫瘤的危險因素,其抗體滴度水平也是DM患者病情活動性指標。 De Vooght等[17]提出抗TIF1-γ自身抗體陽性提示DM患者體內可能存在腫瘤自身抗原,但需要進一步的研究來證實這一假說。此外,在Fujimoto等[19]的研究中發(fā)現抗TIF1-γ和抗TIF1-ɑ抗體均為陽性的患者比只有抗TIF1-γ抗體陽性的患者腫瘤患病率更高(73% vs 50%),他們在2例發(fā)生了惡性腫瘤的DM患者中均檢測到了抗TIF1-β抗體,它是TIF1組的另一種抗體。這兩例患者均患有卵巢癌,但這種關聯需要在更大的隊列研究來證實。

3.1.2 抗核基質蛋白2(NXP2)抗體 NXP-2蛋白參與轉錄調節(jié)和p53蛋白的活化,抗NXP-2抗體的存在與惡性腫瘤的發(fā)生也存在相關性,Ichimura等[21]在445例成人DM患者血清中發(fā)現7例患者抗NXP-2抗體陽性,其中3例患有惡性腫瘤,且均為男性。 Fiorentino等[22]收集了213例DM患者的血清并通過免疫沉淀/印跡法分別檢測了血清中的抗TIF1-γ抗體和抗NXP-2抗體,在213例DM患者中29例(13.6%)出現了惡性腫瘤,其中9例患者有抗-NXP-2抗體,15例患者有抗TIF1-γ抗體, 即29例伴惡性腫瘤的DM患者中有24例(83%)具有NXP-2(31%)或TIF1-γ(52%)抗體,且抗NXP-2或抗-TIF1-γ抗體陽性的患者比體內無此類抗體的患者惡性腫瘤發(fā)生的優(yōu)勢比達到4.7;按性別分層的多變量分析證實,NXP-2抗體與男性惡性腫瘤風險增加相關(OR=5.8)。Albayda等[23]最近的一項分析顯示,與年齡和性別相同的普通人群相比,抗NXP-2抗體陽性的DM患者患惡性腫瘤的風險增加了3.68倍,說明抗NXP-2抗體的存在也是DM患者患惡性腫瘤的危險指標。

3.1.3 抗小泛素樣修飾物激活酶(SAE)抗體 抗SAE的靶點包括小泛素樣修飾物1(SUMO-1)激活酶的A和B亞基,SAE參與蛋白質的翻譯后修飾[24]。該抗體在DM患者中的陽性率為1%～10%[25]。一項日本的隊列研究結果表明,4.6%的患者檢測到抗SAE抗體,抗SAE陽性患者的惡性腫瘤發(fā)生率高于陰性患者(57% vs 13%)[26]。最近在北美的一項隊列研究中也觀察到,26%的抗SAE陽性患者確診了惡性腫瘤[27]。說明抗SAE抗體的存在也是DM患者患惡性腫瘤的危險指標。

3.1.4 抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗體 抗ARS抗體是一組針對不同ARS的自身抗體,有8種ARS與抗合成酶綜合征(ASSD)和DM有關：抗Jo-1(組氨酸t(yī)RNA合成酶)、抗PL-12(丙氨酰tRNA合成酶)、抗PL-7(蘇氨酸t(yī)RNA合成酶)、抗EJ(甘氨酰tRNA合成酶)、抗OJ(異亮氨酸t(yī)RNA合成酶)、抗KS(天冬酰胺基tRNA合成酶)、抗Zo(苯丙氨酸基tRNA合成酶)和抗Ha/YRS(酪氨酸基tRNA合酶)。5%～20%的DM患者可檢測出抗Jo-1抗體呈陽性。一項對27項研究的薈萃分析發(fā)現,2%的DM患者血清中存在抗PL-7抗體,3%的患者存在抗PL-12抗體,1%的患者存在抗KS抗體,1%抗OJ抗體和1%抗EJ抗體,具有不同抗ARS特異性抗體的患者的臨床表現也不同,超過三分之一的抗Jo-1、抗EJ、抗PL-7或抗PL-12抗體陽性的患者被診斷為經典DM或無肌病的DM,而抗KS或抗OJ抗體陽性的患者幾乎沒有DM的皮疹[28]。在Hamaguchi等[29]對165例抗ARS抗體陽性患者的研究中,19例(12%)被診斷為惡性腫瘤,其中有10例被確診為DM,且Jo-1抗體是與惡性腫瘤共存的最常見的抗體(60%的惡性腫瘤病例)[30]。因此抗ARS抗體陽性的患者也存在患癌風險,需要在診斷時進行惡性腫瘤篩查。

3.1.5 其它抗體 抗Mi-2抗體與DM的惡性腫瘤風險之間的關系仍有爭議,在大多數研究中,抗Mi-2抗體陽性患者的惡性腫瘤患病率較其它自身抗體低(3% vs 32%)。然而,Hengstman等[31]的一項研究顯示,攜帶抗Mi-2抗體的DM患者的惡性腫瘤發(fā)病率略高(8%)。最近一項關于歐洲特發(fā)性炎性肌病患者隊列的研究報告顯示抗Mi-2抗體陽性患者的惡性腫瘤風險增加(OR=2.06)[32]。在一組患有炎性肌病和循環(huán)中抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(抗HMG-CoA)的自身抗體的患者中,也報告了惡性腫瘤增加的趨勢,然而只有4%的患者被診斷為DM[33]。因此需要更多的研究來證實抗Mi-2抗體和抗HMG-CoA抗體與DM患者發(fā)生惡性腫瘤的相關性。

綜上所述,DM患者體內存在抗-TIF1-γ抗體,尤其同時存在抗TIF1-α或抗NXP-2抗體時,提示DM患者發(fā)生惡性腫瘤的風險很高,抗SAE、抗ARS抗體等其他自身抗體的存在也提示患惡性腫瘤風險的增加。未來需要更大規(guī)模的臨床研究證實這些抗體與DM患者發(fā)生腫瘤的相關機制及其它抗體與惡性腫瘤發(fā)生的關系。

3.2 組織病理

3.2.1 皮膚組織 Pruessmann等[34]對11例伴惡性腫瘤的DM患者和12例不伴惡性腫瘤的DM患者的30個皮膚活檢標本研究后發(fā)現,惡性腫瘤患者的皮損病理表現出更嚴重的基底膜增厚和色素失禁,存在大量表皮下嗜黑素細胞的患者患惡性腫瘤的優(yōu)勢比增加到5倍以上(OR=5.3)。此外,惡性腫瘤組的標本呈現出明顯的CD123+漿細胞樣樹突狀細胞(PDCs)的表面分布模式。提示基底膜增厚的嚴重程度、色素失禁的程度和CD123+PDC的表面分布模式可以作為DM惡性風險判斷的組織病理學指標。

3.2.2 肌肉組織 根據炎癥細胞浸潤的分布和程度,DM患者活檢肌肉的組織病理學分為4種類型：①肌內浸潤型,即主要在肌肉纖維周圍有炎細胞浸潤;②血管周圍浸潤型,即主要在小血管周圍有炎性細胞浸潤;③彌漫浸潤型,即小血管和肌肉纖維周圍有散在炎性細胞浸潤;④罕見浸潤型,其特征是沒有明顯的炎性細胞,Uchino等[35]在伴發(fā)惡性腫瘤的DM患者肌肉組織中發(fā)現炎癥細胞主要以血管周圍浸潤型和罕見浸潤型為主,且罕見浸潤型病變的發(fā)生率高于無惡性腫瘤的患者(45% vs 14%),提示罕見浸潤型肌肉病理的發(fā)生率與DM伴惡性腫瘤的發(fā)生相關。免疫組化結果顯示在所有罕見浸潤型伴惡性腫瘤的DM患者的肌束微血管壁和肌纖維中都沒有膜攻擊復合物(MAC)沉積,這表明可能存在非補體介導的免疫反應[35]。

3.3 肌電圖

在肌電圖(EMG)上,DM的特征是存在強烈的肌細胞膜異常應激(可見有纖顫電位和正銳波自發(fā)電位,甚至肌強直放電),這些現象在近端骨骼肌上尤為明顯,異常肌細胞膜應激的程度可以反映肌肉疾病的活動程度[36]。Kim等[37]發(fā)現惡性腫瘤患者EMG異常放電的數量明顯高于非惡性腫瘤患者(OR=9.05),首次證明了EMG上的復雜重復放電(CRD)是DM惡性腫瘤的另一個獨立危險因素。但目前關于這一結論的相關研究較少。

3.4 其他

其他報告的危險因素包括皮膚壞死、皮膚異色、白蛋白<35 g/L、CK-MB、AST、ALT、 LDH、ESR、CRP和CA125水平升高、抗提取核抗原陽性、補體C4降低、外周血淋巴細胞增多、患者對皮質類固醇治療反應不佳和疾病進展較快等[9, 11, 38-39]。但因為這些研究的患者樣本量較少甚至存在爭議,需要更多的數據進一步證實這些結論。

4 結語與展望

大量研究已經證實惡性腫瘤與DM有明確的相關性,且在DM診斷后的第一年惡性腫瘤發(fā)病率最高,5年內患者仍有較高的患癌風險,因此應當提高警惕,積極進行腫瘤篩查并做好DM患者的長期隨訪,這對患者的生存及預后至關重要。尤其是對于40歲以上的男性患者,以及出現Gottron征、面中部及日光暴露部位紫紅斑、吞咽困難等與惡性腫瘤發(fā)生風險較高相關的臨床表現的患者應當高度重視,同時若患者肌炎特異性自身抗體、皮膚及肌肉組織病理、肌電圖等實驗室檢查出現上述惡性腫瘤相關征象時也應注意篩查患者體內是否存在實體腫瘤或血液系統(tǒng)腫瘤,亞洲患者應尤其注意篩查鼻咽癌。DM和惡性腫瘤的病因目前認為與自身免疫因素及遺傳因素有關,但迄今為止,關于患惡性腫瘤的DM患者其核酸分子水平的變化等方面的研究是缺乏的。此外,有學者認為,在伴有惡性腫瘤的DM患者中,惡性腫瘤極有可能對免疫系統(tǒng)產生影響,導致異常的免疫應答,進而造成伴或不伴惡性腫瘤的DM患者在病因、病理生理和免疫調節(jié)機制方面的差異,而此種差異極有可能通過免疫反應作用于皮膚,參與皮損的發(fā)生發(fā)展。然而,目前尚無針對伴或不伴惡性腫瘤的DM患者皮損內炎癥細胞浸潤情況的研究面世,導致關于腫瘤-免疫-皮損這一假說仍缺乏切實證據,大大阻礙了DM患者早期腫瘤的篩查診斷。未來可以從腫瘤免疫及核酸分子水平方面開發(fā)出更為簡便有效的篩查指標,提高DM患者的生存質量。