趙偉佳, 栗玉珍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150000

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種反復(fù)發(fā)作的濕疹樣表現(xiàn)的慢性炎癥性疾病,由于缺乏特異的生物標(biāo)志物以及不同年齡患者臨床癥狀和體征的多樣性[1],其診斷往往依靠臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)[2]。由于沒有統(tǒng)一的診斷金標(biāo)準(zhǔn),37.3%的臨床研究未規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)[3],這使研究間可比性降低。因此,AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善和制定至關(guān)重要。Hanifin-Rajka標(biāo)準(zhǔn)(簡(jiǎn)稱HR標(biāo)準(zhǔn))為臨床試驗(yàn)中常用的入組“金標(biāo)準(zhǔn)”,其靈敏度和特異度分別為87.9%～96%和77.6%～93.8%[4],但由于診斷標(biāo)準(zhǔn)過于繁瑣不便于記憶,故在實(shí)際看診時(shí),較少有人使用。Williams標(biāo)準(zhǔn)的特異性很高,但其敏感性在不同人群中差異很大,在10%和100%之間[5]。目前2016年張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)[6]和2019年中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]為經(jīng)過多中心驗(yàn)證研究的針對(duì)中國(guó)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)適用于>12歲患者,中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)適用于1～12歲患者,但目前兩種標(biāo)準(zhǔn)在總?cè)巳褐械撵`敏度和特異度尚無更多的研究論證。因此,本研究在全年齡段患者中對(duì)比了Williams標(biāo)準(zhǔn)、張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及其子標(biāo)準(zhǔn)的診斷效力,以幫助臨床醫(yī)生正確認(rèn)識(shí)、診斷特應(yīng)性皮炎,以及推動(dòng)形成特應(yīng)性皮炎臨床試驗(yàn)的一致性診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象來自于2020年9月至2021年10月就診于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科門診患者。特應(yīng)性皮炎病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①1歲以上;②符合Hanifin-Rajka標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患WAS綜合征、高IgE綜合征、Sezary綜合征者;②患其他過敏性、瘙癢或紅斑性皮膚病,包括接觸性皮膚炎癥、銀屑病、疥瘡或遺傳性代謝性疾病、淋巴瘤等[8]。對(duì)照組為同期就診的其他皮膚病患者,納入標(biāo)準(zhǔn)：①1歲以上;②不滿足Hanifin-Rajka標(biāo)準(zhǔn)的患者,如接觸性皮炎、慢性單純性苔蘚樣糠疹、結(jié)節(jié)性癢疹、丘疹性蕁麻疹、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎等。所有對(duì)象或監(jiān)護(hù)人均知情同意。研究經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)審定通過(KY2022158)。

1.2 方法

由調(diào)查員于病案室根據(jù)ICD編碼檢索患者,電話隨訪并記錄收集患者的性別、發(fā)病年齡、病程、家族史、臨床表現(xiàn)等資料。所有調(diào)查員均經(jīng)過特應(yīng)性皮炎相關(guān)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。

對(duì)兩組患者分別采用Williams標(biāo)準(zhǔn)、張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn),得出真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、真陰性、假陰性的例數(shù),進(jìn)行敏感性和特異性分析。特應(yīng)性皮炎組符合診斷標(biāo)準(zhǔn)賦為“A”,不符合賦為“B”;非特應(yīng)性皮炎組患者診斷為特應(yīng)性皮炎賦為“C”,經(jīng)診斷排除特應(yīng)性皮炎賦為“D”。靈敏度=A/(A+C),特異度=D/(B+D),準(zhǔn)確度=(A+D)/(A+B+C+D)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0及R對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。兩組患者身高和體質(zhì)量的比較采用t檢驗(yàn),發(fā)病年齡及病程的比較采用Z檢驗(yàn),性別、受教育程度、居住地、民族等資料的比較采用2檢驗(yàn)。利用Kappa系數(shù)評(píng)估研究診斷標(biāo)準(zhǔn)與金標(biāo)準(zhǔn)之間的一致性,診斷標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度等的差異性比較采用McNemar′s檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料分析

病例組納入110例AD患者,對(duì)照組納入91例非AD患者。比較兩組一般資料發(fā)現(xiàn),兩組發(fā)病年齡、病程、身高、體質(zhì)量間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05),而性別、受教育程度、居住地及民族間無差異(均P>0.05,表1)。

表1 患者的一般情況Table 1 Demographic characteristics of the subjects

2.2 臨床表現(xiàn)

特應(yīng)性皮炎患者中最常見的癥狀是瘙癢(98.18%,108/110),其次為對(duì)稱性濕疹(84.55%,93/110)、全身皮膚干燥史(83.64%,92/110)及屈側(cè)皮炎史(72.73%,80/110)。個(gè)人史或家族史出現(xiàn)頻率(73.63%)高于對(duì)照組(19.78%,2=57.79,P<0.001)。

2.3 診斷結(jié)果

在110例HR標(biāo)準(zhǔn)確診為特應(yīng)性皮炎的患者中,70.91%(78/110)符合Williams標(biāo)準(zhǔn),75.45%(83/110)符合張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn),83.64%(92/110)符合中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。91例確診為非特應(yīng)性皮炎的患者中,90.11%(82/91)不符合Williams標(biāo)準(zhǔn),同樣90.11%(82/91)不符合張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn),59.34%(54/91)不符合中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)。

表2 診斷結(jié)果 (例)Table 2 Diagnostic results (Case)

2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比

共統(tǒng)計(jì)10例子標(biāo)準(zhǔn)的診斷效力(表3),其中“對(duì)稱性濕疹病程>6個(gè)月”“特應(yīng)性個(gè)人史和/或家族史”屬于張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)。“慢性或慢性復(fù)發(fā)性病程”“典型或不典型皮疹形態(tài)和分布伴干皮癥”屬于中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)?！扒鼈?cè)皮炎史”“個(gè)人或4歲以下兒童的一級(jí)親屬特應(yīng)性疾病史”“全身皮膚干燥史”“可見身體屈側(cè)濕疹樣皮炎”“2歲前發(fā)病”屬于Williams標(biāo)準(zhǔn)?！捌つw瘙癢”標(biāo)準(zhǔn)既屬于Williams標(biāo)準(zhǔn),又屬于中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表3 子標(biāo)準(zhǔn)的診斷效力Table 3 Diagnostic validity of subcriteria

“屈側(cè)皮炎史”“可見身體屈側(cè)濕疹樣皮炎”是特應(yīng)性皮炎中最具有診斷效力的內(nèi)容,其準(zhǔn)確率高達(dá)79.1%和79.6%,Kappa系數(shù)分別為0.585(95%CI：0.476～0.695,P<0.001)、0.597(95%CI：0.490～0.704,P<0.001),即二者與特應(yīng)性皮炎具有中等一致性。“慢性或慢性復(fù)發(fā)性病程”和“皮膚瘙癢”具有最高的敏感度(98.2%),但這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的特異度也是最低的(低至17.6%和14.3%),“2歲前發(fā)病”的特異性高達(dá)95.6%,但敏感度和Kappa系數(shù)極低,其敏感度只有13.6%,Kappa系數(shù)為0.085(95%CI：0.013～0.157,P=0.026)。

比較特應(yīng)性皮炎不同診斷標(biāo)準(zhǔn)(表4),敏感度及假陽(yáng)性率最高的是中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(83.6%,40.7%),但其特異度最低,僅為59.3%。特異度最高的是張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)和Williams標(biāo)準(zhǔn),兩者均達(dá)90.1%。在陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值方面,張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)(90.2%、75.2%)均優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)。假陰性率最高的為Williams標(biāo)準(zhǔn),高達(dá)29.1%。Youden指數(shù)和Kappa系數(shù)最高的是張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn),Kappa系數(shù)為0.645(95%CI：0.541～0.748,P<0.05),提示張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)與金標(biāo)準(zhǔn)的高度一致性。

表4 三種診斷標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比Table 4 Comparison of diagnostic validity among the three criteria

3 討論

隨著人們對(duì)AD認(rèn)識(shí)的提高和治療該疾病的生物制劑的發(fā)展,有必要進(jìn)一步定義和完善目前對(duì)AD臨床特征的理解,同時(shí)制定一個(gè)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),才能正確評(píng)估患病率并提高診斷的準(zhǔn)確性,進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)AD患者的健康管理。

有研究發(fā)現(xiàn)“前頸部皺褶”[10]及“眶周黑暈”[9-11]在AD患者中更常見,出現(xiàn)“眶下褶痕”的患者較少。部分文獻(xiàn)中將 “全身皮膚干燥史”(敏感度較高,83.6%)視為一種冬季可能會(huì)加重的環(huán)境因素,而“出汗引起的瘙癢”可被視為夏季加重的環(huán)境因素[12],這種臨床表現(xiàn)可能與屏障功能異?；蚪z狀蛋白突變密切相關(guān),在AD的非皮損皮膚中也發(fā)現(xiàn)了由于神經(jīng)酰胺水平降低而導(dǎo)致的皮膚屏障破壞?！皞€(gè)人或家族過敏史”在病例組(73.63%)和對(duì)照組(19.78%)間仍然具有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。空氣變應(yīng)原(如塵螨)可導(dǎo)致過敏性哮喘和鼻結(jié)膜炎,并在一些患者中可能導(dǎo)致AD[13],吸入屋塵螨已被證明會(huì)加重致敏患者的AD。變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎患者可能會(huì)摩擦眼睛和面部,從而使其眼瞼和面部的AD惡化[14]。因此,篩查全身特應(yīng)性反應(yīng)、使用類固醇等治療和避免空氣過敏原可能會(huì)改善某些個(gè)體的皮膚病,并改善氣道過敏性疾病。

Williams標(biāo)準(zhǔn)中“屈側(cè)皮炎史”“可見身體屈側(cè)濕疹樣皮炎”仍是特應(yīng)性皮炎中最具有診斷效力的內(nèi)容,但由于標(biāo)準(zhǔn)中的年齡限制,故成人AD及老年AD患者容易漏診。當(dāng)Williams標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于獨(dú)特的銀屑病患者時(shí),會(huì)錯(cuò)誤地將部分銀屑病患者診斷為AD(19.7%～47.7%)[15],提示多種疾病共存時(shí)需要注意謹(jǐn)慎使用診斷標(biāo)準(zhǔn),以防誤診。

中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中子標(biāo)準(zhǔn)“典型或不典型皮疹形態(tài)和分布同時(shí)伴有干皮癥”的敏感性大于“病程>6個(gè)月的對(duì)稱性濕疹”及“有可見的身體屈側(cè)濕疹樣皮損”,其對(duì)臨床特征的描述在特應(yīng)性皮炎患者中具有高度異質(zhì)性,提示其臨床癥狀有關(guān)的診斷價(jià)值較高。但“皮膚瘙癢”癥狀因人而異,接觸性皮炎、脂溢性皮炎、蕁麻疹等特應(yīng)性皮炎的鑒別診斷疾病中也可能伴有瘙癢,故作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異度較低,一致性較差。同理,“慢性/復(fù)發(fā)性病程”也是如此,故中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的假陽(yáng)性率高達(dá)40.7%。

張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)將HR標(biāo)準(zhǔn)中的慢性病程定義為持續(xù)6個(gè)月以上,即“超過半年的對(duì)稱性濕疹”,此項(xiàng)使診斷的敏感度和準(zhǔn)確率(79.1%,73.1%)較均衡,在提高靈敏度的同時(shí)兼顧了一定的特異性。張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)中的家族史不只局限于一級(jí)親屬,還涵蓋了二級(jí)、三級(jí)親屬,使其敏感性高于Williams標(biāo)準(zhǔn)中描述的“個(gè)人/一級(jí)親屬過敏史”。

綜上所述,本研究顯示張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的Youden指數(shù)和Kappa系數(shù)最高,在陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值方面均優(yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn),與金標(biāo)準(zhǔn)具有高度一致性。提示張氏標(biāo)準(zhǔn)/中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)略大于Williams標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)兒童特應(yīng)性皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn),適合用于亞洲人群的臨床診斷及流行病學(xué)研究。但本研究?jī)H為東北地區(qū)AD患者的單中心小樣本研究,未涉及南部地區(qū)患者,而南北地域及氣候差異可能對(duì)AD患者臨床特征等有所影響,結(jié)果可能存在偏頗。下一步研究可將南方地區(qū)患者納入進(jìn)行多中心對(duì)比研究,討論南北差異是否對(duì)AD的診斷有所影響。